2型糖尿病口服降糖药物的选择

2型糖尿病口服降血糖药物的合理选择,2型糖尿病的发生的基本环节,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍 胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,口服治疗糖尿病药物分类,磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈双呱类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮,各类口服抗糖药的作用部位,非磺酰脲类磺酰脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍噻唑烷二酮类,二甲双胍噻唑烷二酮类,口服抗糖药适应证,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人,口服药的选择原则,糖尿病治疗的目标： 减轻症状，纠正代谢紊乱 防止或延缓急慢性并发症的发生 降低病死率，治疗伴随疾病，延长寿命 恢复正常体重，提高生活质量治疗途径 纠正胰岛素缺乏 改善胰岛素敏感性 减轻细胞糖负荷,2型糖尿病良好血糖控制有时十分困难,血糖控制差原因 对糖尿病个体胰岛素抵抗和细胞功能估计的失误 药物的失效 （治疗中细胞功能及胰岛素抵抗的进行性恶化） 强力降血糖药物的应用后的低血糖,如何给糖尿病患者提供更合理的治疗 ?,抗糖尿病药物的分类,降血糖药 胰岛素 胰岛素促泌剂（SU ,格列奈）抗高血糖药 改善胰岛素敏感性药物 格列酮，二甲双呱 ？ 减轻细胞负荷药物 -葡萄糖酶抑制剂,磺酰脲类药物,磺酰脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物药代动力学,磺脲类降糖药剂量及用法,日剂量日服次数格列本脲1.75/15 mg12次格列吡嗪2.5-30mg 12次格列齐特40240 mg 12次格列喹酮15120mg23次格列美脲18mg1次,磺脲类单药疗效,空腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%,糖适平,糖适平是唯一非主要经肾脏排泄的第二代短效磺脲类口服降糖药，适于糖尿病肾病治疗2型糖尿病患者的最佳口服降糖药物之一药理作用：刺激胰岛分泌内源性胰岛素药代动力学口服糖适平后，吸收安全，继发失效1.7%12小时，血浆药物达到最高水平半衰期短，1.5小时，低血糖发生率0.6%降血糖的持续时间为1012小时代谢完全，仅5%的代谢产物经肾脏排泄，95%的代谢产物经胆道从粪便排泄,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉， 且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意,磺酰脲类（优降糖、格列美脲、达美康、美吡哒、糖适平）,非肥胖2型DM 首选 药物作用：刺激细胞胰岛素分泌 （原发失效、继发失效）副作用：低血糖（降血糖药物） 白血球血小板 SGPT 高胰岛素血症-动脉粥样硬化危险 体重增加,在中重度高血糖病人 大胆应用 及时减量在轻度高血糖病人 尽量避免使用 如使用尽量从最小剂量开始有肝肾功能损害不用,促胰岛素分泌剂应用 降糖作用强是优点 也是缺点 特别要警惕低血糖,只要诊断糖尿病，就用降糖作用很强的磺脲类药物，这种治疗有时比不治疗更糟糕。 在仅轻度高血糖的初诊2型糖尿病人（如餐后2小时血糖刚超过11.1mmol/l), 服用强的降糖药会发生低血糖, 病人头晕 、心慌、烦躁不安，度日如年.,低血糖诱发的高血糖又常掩盖用药过量的事实 医生或病人又会增加另外的降糖药使这种错误长期得不到纠正。 更危险的是在有心脑血管病的老年型糖尿病人低血糖还可能诱发脑梗塞,心肌梗塞,绝大多数T2DM都有胰岛素抵抗的背景和胰岛素缺乏 在轻型2型糖尿病者(如 FPG8.9mmol/l 胰岛素抵抗在高血糖形成中起极为重要的作用 仅用改善胰岛素敏感性的药物, 就可能使血糖 恢复正常, 从而避免应用刺激胰岛素分泌的药物 诱发低血糖的危险。,中重度2型糖尿病, 胰岛素抵抗在高血糖形成中起重要作用,但胰岛素缺乏对血糖升高的贡献更大 这类病例如果不应用胰岛素刺激剂(或补充外源胰岛素)难以纠正胰岛素的绝对不足 在不用胰岛素增敏剂治疗的情况下, 所需胰岛素刺激剂(或补充外源胰岛素)的剂量必然较大 同时联合应用胰岛素增敏剂和胰岛素刺激剂才能取得理想疗效。,可以毫不夸张地说 在目前尚无任何其他口服药物 可完全取替SU(某些?)类 在糖尿病治疗中的地位（降糖强度及价格优势!),磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,磺脲类药物应用注意,所有磺脲类均会引起低血糖，应小剂量开始,逐步增加老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列喹酮,格列吡嗪.轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮.病程较长,空腹血糖较高患者可选用中,长效类药物-格列苯脲,格列美脲,格列齐特 磺脲类引起低血糖的主要因素:高龄,饮酒/肝肾疾病.多种药物相互作用对磺胺过敏者，不宜用其他副反应有：胃肠道症状，皮疹红班，胆汁淤积，白细胞、血小板减少，再障，溶贫等,格列奈类,疗效 空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%,格列奈类,可用于有肾损害的病人Ccr80ml/分 40ml/分 Ccr 80ml/分连续5天治疗药物动力学不变。Ccr 40ml/分 适当调整剂量,双胍类药物,种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,二甲双胍剂量,常用剂量 1.5-2.0g/day ，最大剂量 2.5g/day,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,二甲双胍的优势及弱势 肥胖型首选药物 不增加体重甚至减重！ 是抗高血糖药，不产生低血糖！,增加机体胰岛素敏感性，减少肝糖输出减少肠道糖吸收轻度抑制食欲* 每日1.5g提高胰岛素介导的葡萄糖代谢率18%。* 空腹血糖250mg%也可单用此药，使血糖正常。,超重或肥胖 无肝肾功能损害 非慢阻肺 非孕妇无论轻中重度高血糖病人 可广泛大胆应用 足量应用 全程应用,双呱类降糖药剂应用 预先告知 诸多优点 如减肥 可能的副作用 腹泻 胃不适 恶心 以利合作,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖,二甲双胍 强力降糖 胖者尤佳 鹤立鸡群 不增体重,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,阿卡波糖单药疗效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,提高体内胰岛素浓度 No! 改善机体的胰岛素敏感性? Yes or No 减轻葡萄糖毒性? GLP-1? 减轻胰岛细胞的负荷 Yes! 葡萄糖吸收减慢,-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(2),其降血糖作用在某种程度上不依赖于胰岛素 可用于1型糖尿病也可用于2型糖尿病 可用于肥胖者 也可用于非肥胖者 可用于年轻人 也可用于老年人,-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(3),用于1型糖尿病可获益处 改善血糖控制 减少夜间低血糖,-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(3),特别适有用于 老年糖尿病者 该人群低血糖后果严重! 是降糖治疗中的大忌! 是治疗中须重点关注的问题, 使获良好的血糖控制大为受限 FPG11.0 mmol/L 2型糖尿病老年人 -葡萄糖苷酶抑制剂 (抗高血糖药而非降血糖药!) -FIRST LINE THERAPY (Johnston et al,1998) 每餐碳水化合物60克25毫克已达最大降糖作用 (但价格较贵,需每餐服用,胃肠道反应限制其广泛应用),-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(4) 主要降低餐后血糖 用于轻中度高血糖者不发生低血糖! 特别是可用于空腹血糖不高,仅餐后血糖高者 Pre-DM, IGT(青老,胖瘦均宜) 糖尿病极早期 FPG105 ,PG2H220mg%,-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(5) 肠道碳水化合物吸收延缓,可避免餐前血糖过低 特别适用于有反应性低血糖者 吸收入血150 mg/天）,但胆红质不升高(第一年每三个月查一次),-葡萄糖苷酶抑制剂降血糖作用不强于其他口服抗糖尿病药物作用方式有其特色它在糖尿病治疗中的独特的位置,为其他糖药物不能代替,-葡萄糖苷酶抑制剂 作用独特 老少胖瘦两型咸宜 豁达大度 最佳搭档非它莫属,噻唑烷二酮类单药疗效,空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能达到最大疗效）抗高血糖药，不诱发低血糖,-潜在的抗动脉粥样硬化形成作用,改善血脂谱降低高血压降低微量白蛋白尿改善内皮功能降低炎症标志物水平，如CRP降低PAI-1其他抗动脉粥样硬化形成的特性,初始联合 不应忘记,一日1次吡格列酮 15mg30mg,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,口服抗糖药失效,主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰竭 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,口服降糖药与胰岛素的联合,降糖药早中晚内服，睡前注射胰岛素N混合胰岛素早晚各注射一次午餐口服降糖药早注射胰岛素N中餐晚餐口服降糖药,小结,1 早期联合药物治疗可减少并发症的发生和发展2 空腹高血糖11.1mmol/L 两种口服降糖药联合3 减轻高血糖毒作用早期使用胰岛素4 积极治疗胰岛素抵抗,什么是合理使用 充分发挥疗效-有效 尽量避免不良反应-安全 顾及花费/效益比 -廉价,适 应 证禁忌和慎用,经 济 负 担,关于难治性糖尿病的处理,临床实践中我们会遇到许多难治性糖尿病，经多种抗糖尿病药物大剂量联合治疗，餐后血糖仍在16.6mmol/l以上（高血压也很难控制）,原因各有不同。,肥胖 有些病人糖尿病治疗前很肥胖 有些病人糖尿病治疗过程中越来越胖 减肥治疗常有釜底抽薪之效。 国际上有人提出将减肥药物纳入抗糖尿病 药物之列是不无道理的;,应该对病人说:你不必太悲观，糖尿病不能打倒你!,2002.3-12 女 36岁 1.56M 82.5Kg DM 3 年 , 月经稀发 6年, 服用中药调经 FPG 16.2mM TC 290mg/dl , TG 230mg/ml , Testo 124治疗: 主食6两/日 二甲双呱0.25 3/日 美比达 2.5 mg 3/日 2 周后 FPG 9.3mM 4 周后 舒降之 20mg/日 74.0 Kg 月经规则 8 周后 71.0 Kg 月经规则 二甲双呱0.5 3/日 4 个月后 67 Kg 月经规则 FPG 5.0 mM TC 80mg/dl , TG 80mg/ml , Testo 24自行停药2004-8-10 72 Kg 月经规则 FPG 6.4mM PG2H 7.5mM,应该对医生说:你不要太粗心，小心落入糖尿病治疗的陷阱!,2003.2-27 男 30岁 1.70M 83Kg (100kg) 初诊 DM, BP 140/100 FPG 11.1mM ICA(+) OGTT: 血糖FPG197mg/dl , PG1H 365mg/dl, PG2H 324mg/dl FINS 18.9mu/l , INS1H 35.5mu/l, INS2h 37mu/l 治疗: 二甲双呱 0.5 3/日 2003-03-13 二甲双呱 0.5 3/日 诺和龙 1mg 3/日2003-10-14 FPG 14.2mM HbA1c 10%2003-10-29 FPG 7.8mM PG2H 13.6 mM 88Kg 二甲双呱 0.5 TID 诺和龙 1mg 3/日 拜糖平 50mg tid 艾汀 15mg/日2004-08-23 美比达 5mg tid 二甲双呱 0.5 TID 拜糖平 50mg tid 艾汀 15mg/日 FPG 8.9mmol/l自行停药2004-8-10美比达 2.5 mg 3/日