骨髓增生异常综合征MDS与过敏性紫癜

骨髓增生异常综合征（ MDS） 邯钢医院内四科 李宝杰 骨髓增生异常综合征（ MDS） 一 .骨髓增生异常综合征概述 二 .骨髓增生异常综合征的临床表现 三 .骨髓增生异常综合征的国内诊断标准及分型 四 .骨髓增生异常综合征的 FAB诊断标准（ 1982年） 五 .骨髓增生异常综合征的 WHO分类（ 2000年） 六 .骨髓增生异常综合征的特殊类型（ 1） 七 .骨髓增生异常综合征的特殊类型（ 2） 八 .骨髓增生异常综合征的其他类型及诊断标准 九 .骨髓增生异常综合征的骨髓组织学变化 十 .骨髓增生异常综合征的治疗策略（ Tricot， 1986年） 十一 .骨髓增生异常综合征的治疗 十二 .影响骨髓增生异常综合征预后因素 一 .骨髓增生异常综合征概述 1.概念： MDS是造血干细胞的异常克隆性疾病，血细胞生成有量和质的异常。 其特征包括： 【 1】 主要发生于老龄人群，男性 女性； 【 2】 外周血中一 三系血细胞减少，常为全血细胞减少， 【 3】 骨髓中造血细胞有病态造血； 【 4】 可转化为急性白血病。 2.分子生物学特性 ： （ 1）细胞基因重排：约 50%的原发 MDS和 90%的治疗相关 MDS患者有细胞基因的重排； （ 2）分子异常：多表现为某些基因的突变和甲基化，如 Ras、 P53、 P15、 P16及 FMS等； （ 3）染色体改变：某些染色体核型异常与临床特征密切相联，构成一些特殊的综合征。 MDS较常见的染色体异常有： -5/5q-， -7/7q-， 11q-，20q， +8等； （ 4）凋亡基因：骨髓无效造血伴髓性前驱细胞过早死亡十 MDS的特征；凋亡相关基因在 MDS中表达异常。 3.病因及流行病学： （ 1） MDS为一老年疾病； （ 2）原发性病因不清，继发性与放、化疗有关，易引起 MDS的常用药物有氮芥、苯丁酸氮芥、马利兰、环磷酰胺等； （ 3）接受免疫抑制剂治疗也可继发 MDS； （ 4）苯、杀虫剂等化学物质可能与发病有关。 二 .骨髓增生异常综合征的临床表现 1.症状： （ 1）一般症状： 大多数病例有头晕、衰弱、乏力和活动后心悸，部分病例可有体重减轻、恶心、上腹部不适和骨、关节痛等； （ 2）贫血： 多数患者常以轻重不一的贫血起病，可持续数月至数年； （ 3）出血： 约 20%60%病例于病程中可伴出血倾向，其程度轻重不一，多数出血较轻，主要是皮肤瘀点或瘀斑、鼻出血和牙龈出血。少数可出现胃肠道或泌尿道出血； （ 4）发热： 约半数患者病程中有发热，且常与感染有关，热型以低、重度多见； （ 5）皮炎： MDS可合并皮肤病变，如急性中性粒细胞性皮肤病（ Sweet综合征）；类过敏性紫癜、干燥性皮炎、血栓性静脉炎、雀斑以及外阴疱疹等，可伴有自身抗体阳性； （ 6）结缔组织病： 结缔组织病相关 MDS临床较少见，病种有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮（ SLE）、泛发性硬变病等。一般认为此类患者可能与长期免疫功能的异常有关。 2.体征： （ 1）肝、脾肿大： 约 5%25%MDS患者有肝、脾肿大，多数程度较轻，重度肝、脾肿大者少见； （ 2）淋巴结肿大： 约 5%15%病例可伴淋巴结肿大，一般程度较轻，无触痛，以颌下和颈部为常见； （ 3）胸骨压痛： 少数 MDS患者于病程中可伴胸骨压痛，但程度轻微。 三 .骨髓增生异常综合征的国内诊断标准及分型 1.诊断标准： （ 1）临床表现： 以贫血为主，可伴出血或发热； （ 2）血象： 全血细胞减少或任一、两系细胞减少，有病态造血表现； （ 3）骨髓： 增生一般为活跃，也可减低，有病态造血表现，骨髓活检可有造血前体细胞异位现象； （ 4）除外其他伴有病态造血的疾病 （ CML、骨髓纤维化、红白血病、原发性血小板增多症、非造血组织肿瘤、急非淋 M2b等）；除外其他红系统增生性疾病（溶贫、巨幼贫等）；以及其他全血细胞减少性疾病，如 AA、 PNH等）。 2.分型： （ 1）难治性贫血（ RA）： 【 1】 血象：原始细胞 +早幼细胞 5%； 【 2】骨髓原始细胞 +早幼细胞 20%，但15%者可诊断为难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（ RAS)；原始细胞 +早幼细胞 30%者诊断为急性白血病。 四 .骨髓增生异常综合征的 FAB诊断标准（ 1982年） 类型 血象 骨髓象 难治性贫 贫血，网织红细胞减少； 增生活跃或明显活跃；红系增 血（ RA） 红、粒系可有形态异常； 生并有病态造血，粒、巨系病 原始细胞 15%；余 难治性贫 同 血（ RAS） 难治性贫血 两系以上细胞减少；粒 增生明显活跃；三系均有病态 伴原始细胞 系病态造血多见；原始 造血；原始细胞 I型 +II型为 增多（ 细胞 1 109 同 RAEB，原始细胞 核细胞白血 /L ；粒细胞增加并有 5%20% 病（ CMML） 颗粒减少或 Pelger-Huet 异常；原始细胞 5%； 【 2】 骨髓中原始细胞 20%， （ RAEB-T） 但 5%； 【 5】 乳酸脱氢酶增高； 【 6】有染色体异常； 【 7】 易转化为白血病。 4. 5q-综合征： 【 1】 专指只有单一 -5q-，而且缺乏片段在 5q3133的 RA，多为老年女性； 【 2】 外周血中表现为大细胞贫血，白细胞数减少或正常，血小板数正常或增多； 【 3】 骨髓中最突出的表现是巨核细胞发育异常，红系细胞减少，亦可增多或正常。 5. 7q-综合征： 约为 MDS的 1%，主要为p53突变及典型的粒细胞生成障碍。 【 1】多为 RA和 RAEB； 【 2】 重度贫血，血小板正常，白细胞计数增多或减少； 【 3】 均为男性，年龄 70岁； 【 4】 肝、脾肿大；【 5】 BM增生，嗜酸或嗜碱细胞增多、红系增生低下，巨核细胞多为小巨核和大巨核； 【 6】 数月转为急性白血病。 6. 11q-症群： 大部分为 RAS型，有环形铁粒幼细胞增多和铁储存增加；一部分RAEB型。 7. 20q-综合征： 发病率约 2%10%。临床特点有： 【 1】 男性多，中数发病年龄69岁（ 5586岁）； 【 2】 MDS分型以低危型 RA/RAS多； 【 3】 无或轻度贫血，血小板数常 50 109/L ； 【 4】 多无脏器肿大，无感染，无出血； 【 5】 骨髓增生多有三系病态造血现象，粒系较轻；【 6】 病情多稳定， 中数生存 42个月，转化白血病约 10%。 8. MDS髓外病变 粒细胞肉瘤： 【 1】 MDS有粒细胞肉瘤者 4%； 【 2】 多发生在皮肤、淋巴结、脑、鼻窦和结肠； 【 3】 50%出现在转化为急性白血病前数月； 【 4】 类型以居多。 八 .骨髓增生异常综合征的其他类型及诊断标准 .继发性： 【 】 有发生的原发病及化疗、放疗史； 【 2】 原发病与继发性 MDS的发生间隔至少 2个月； 【 3】 有 MDS的各种病态造血现象； 【 4】 可有骨髓增生低下或伴纤维化； 【 5】 多有染色体畸变。 2.慢性粒 单核细胞白血病 (CMML)： 【 1】 多有明显脾大； 【 2】 外周血白细胞增高，单核细胞增高（占20%40%，绝对值 1 109/L）； 【 3】 骨髓增生明显活跃，有病态造血，粒系增多，单核细胞约占 20%，且有红系细胞减少； 【 4】 Ph1染色体阴性。 3.儿童 MDS： 诊断同成人 MDS，但很可能为急淋白血病前期，并易合并先天异常（ Fanconi贫血等），易发展为白血病。 九 .骨髓增生异常综合征的骨髓组织学变化 1.骨髓象： 增生活跃或明显活跃，以红系明显，粒红比例倒置。三系均可见病态造血，表现为： 【 1】 红细胞巨幼样变，有红细胞核浆发育不平衡，可见双核、多核、分叶核及畸形核、胞浆染色不均匀； 【 2】 粒细胞各阶段可出现双核、核浆发育不平衡，可见分叶过多或不分叶，出现Pelger-Huet样核异常，胞浆着色不均匀，颗粒减少、缺如或颗粒增多； 【 3】 巨核系出现原始、幼稚及淋巴样小巨核细胞、畸形核巨大血小板。 上述病态造血的形态学表现也可见与周围血细胞 2.骨髓活检： 骨髓增生伴异常造血表现： 【 1】 造血组织面积扩大 (50%)或正常30%50%； 【 2】 原始细胞及幼稚细胞在骨髓血窦中央部位呈小簇状分布，称前体细胞异常定位(abnormal localization of immature precursors,ALIP)； 【 3】 有核红细胞聚集成堆，形成原红细胞岛，红系成熟障碍； 【 4】 小巨核细胞增多； 【 5】 基质改变：包括血窦壁变形、破裂，间质水肿； 【 6】 网硬蛋白增多。 十 .骨髓增生异常综合征的治疗策略（ Tricot， 1986年） 1.如 MDS患者骨髓中的原始细胞不多，且ALIP阴性，则观察其疾病的发展。诊断后中位存活期可达 50个月。如 ALIP阳性，则给小剂量阿糖胞苷，这些患者的中位存活期为 15个月。 2.年龄 50岁的 RAEB，应给以较强化疗；如年龄 50岁的则给以小剂量阿糖胞苷。 3.MDS如向 AML发展，年龄 50岁者给予强化疗或联合化疗；如年龄 50岁，则给予小剂量化疗。 4.年轻的 MDS患者，如为 RAEB，且有组织型相配的供髓员，应及早做骨髓移植或自体外周血干细胞移植，且应作为首选治疗的方法。如骨髓中原始细胞较多，可先进行有力的化疗，待患者缓解后再做骨髓移植。 注意：以上治疗策略仅供参考，要结合患者的临床特征、血象及骨髓象等实际情况应用。 十一 .骨髓增生异常综合征的治疗 1.支持治疗： 【 1】 脱离可疑致病因素； 【 2】 必要时输血及血小板。 2.诱导分化： 【 1】 13-顺式维甲酸（ 13-RA）：10100mg/( d)或 3mg/( d)，疗程3个月（ 111个月）以上； 【 2】 全反式维甲酸（ ATRA）： 4060 mg/d分次口服，疗程 4周； 【 3】 维生素 D3： 2.515ug/d，疗程 828周。 3.刺激造血： 【 1】 康力龙： 612mg/d，分 3次口服，疗程 3个月 1年； 【 2】 丙酸睾丸酮： 100mg，肌注，隔日 1次，疗程 36个月； 【 3】 丹那唑： 600800mg/d，分次口服，疗程 24个月； 【 4】 肾上腺皮质激素： a.波泥松： 10mg， 3次 /日，疗程 3个月； b.甲基波泥松龙： 1000mg，连用 3天。 4.小剂量化疗： 【 1】 阿糖胞苷 (Ara-C)： 1020mg/ ，皮下注射或肌注， 12次 /日， 1421天；间隔 714天重复进行； 【 2】 三尖杉酯碱： 0.51mg/d，静滴， 1次/日， 1421天，休息 714天再行第 2个疗程； 【 3】 阿克拉霉素： 314mg/（ d），静滴， 1次 /日， 710天为 1疗程，治疗 2个疗程； 【 4】 足叶已甙（ VP-16）： 50mg/d，口服或静滴 721天； 【 5】 联合化疗（对 RAEB或 RAEB-T）：可采用 DA、 HA、 MA、 IA等方案（见白血病章节） 5.细胞因子： 【 1】 G-CSF/GM-CSF： 100300um/ ( .d)，皮下注射 314天，用于粒细胞减少感染者； 【 2】 IL-3： 30100um/( d) ，皮下注射，疗程 428天； 【 3】 EPO： 50100U/ ，皮下注射，35次，疗程 850周； 【 4】 INF-a或 INF-r： 100万 300万 U/d，3次 /周，疗程 3个月以上。 6.免疫调节剂： 环孢菌素 (CsA)： 200300 mg/d，疗程 3个月以上；其他有大剂量丙种球蛋白（ 35mg/ ）， AT（ L） G等。 7.其他治疗： 【 1】 氨肽素 1.0g，口服， 3次 /日； 【 2】 叶酸 510mg，口服， 3次 /日，用 3周无效停用； 【 3】 维生素 B12100mg，肌注， 1次 /日，用 3周无效可停用， RAS可应用： 【 4】 维生素 B6600mg，静滴， 1次 /日， 3周；或 200mg，口服， 3次 /日， 48周。 8.造血干细胞移植： 【 1】 异基因干细胞移植：对年龄小、骨髓无纤维化、 RAEB型、化疗已缓解且有 HLA相和的供者； 【 2】 自体干细胞移植：年龄可放宽；关键是动员、采集足够的造血干细胞。 十二 . 影响骨髓增生异常综合征预后因素 1.预后好，生存期长： 【 1】 年龄 60岁以下； 【 2】 血小板数正常； 【 3】 RA、 RAS型； 【 4】 骨髓原始细胞数少； 【 5】 染色体： 5q-。 2.预后差，生存期短： 【 1】 年龄 60岁以上； 【 2】 血小板数低； 【 3】 RAEB、 RAEB-T型； 【 4】 骨髓原始细胞数多； 【 5】 染色体： +8、 +7、 3q21q26-； 【 6】 2个以上染色体异常。 谢谢 过敏性紫癜 邯钢医院内四科 李宝杰 过敏性紫癜 一 .过敏性紫癜的病因及发病机制 二 .过敏性紫癜的临床特征 三 .过敏性紫癜的实验室检查及意义 四 .过敏性紫癜的诊断标准 五 .过敏性紫癜的鉴别诊断 六 .过敏性紫癜的治疗 一 .过敏性紫癜的病因及发病机制 项目 内容 病因 尚不十分清楚，可能与感染、进食异性 蛋白、服用某些药物、预防接种及精神 因素等有关，其中半数患者发病前曾有 感染史； 发病机制 （ 1） I型变态反应：过敏原进入体内产 生 I型变态反应后，机体组织释放出生 物活性物质，包括 5-羟色胺、缓激肽、 过敏性慢反应物质、血小板活化因子、 蛋白水解酶的这些生物活性物质诱发血 管平滑肌痉挛和血管内皮损伤，使小血 管通透性增加及形成微血栓，引起组织 器官出血、水肿、皮肤出现紫癜； 项目 内容 发病机制 （ 2） III型变态反应：该型变态反应中的 抗原 -抗体复合物主要沉积在血管壁、肾 小球基底膜、关节滑膜等组织，通过补 体的参与引起相应组织器官的损伤； 病理特点 呈过敏性血管炎改变，受累部位的小血 管周围中性粒细胞聚集，毛细血管内及 其周围有含 IgA、 C3c、 C3d、 C5的细 小颗粒状沉积物。 二 .过敏性紫癜的临床特征 （ 1）儿童和青少年多见； （ 2）发病前 13周常有细菌或病毒感染； （ 3）皮肤紫癜： 是本病必具的特征；紫癜主要分布在双下肢的伸侧面和臀部，紫癜常大小不一，可高出皮面，部分病人有轻度痒感，严重者皮肤出血点可融合成片状瘀斑； （ 4）关节症状： 半数以上患者可出现关节疼痛或肿胀，儿童患者较常见病变主要累及踝、膝、髋、腕、肘等大关节，可呈游走性，可有关节腔积液，痊愈后不留关节畸形； （ 5）消化道症状： 腹痛多见于儿童，常为发作性绞痛，也可呈顿痛，伴有恶心、呕吐、便血等，但一般无肌紧张及反跳痛； （ 6）肾脏症状： 常发生于紫癜出现后 23周，表现为浮肿、高血压，肉眼或镜下血尿、蛋白尿、管形尿； （ 7）其他系统症状： 主要发生于心血管、呼吸道、神经系统，表现为心悸、心率不齐，咳嗽、咯血、哮喘、头痛、惊厥、偏瘫等。 三 .过敏性紫癜的实验室检查及意义 检查项目 临床意义 血常规 血小板计数正常，可有嗜酸性粒细 胞增高 尿常规 可有红细胞、蛋白及管形 便常规 大便潜血可阳性 出凝血 血小板功能及出凝血时间正常，多 检查 数患者毛细血管脆性试验阳性；纤 维蛋白稳定因子活性可降低。 四 .过敏性紫癜的诊断标准 （ 1）初发病时年龄多在 20岁一下； （ 2）发病前 13周常有感染、发热、全身不适等前驱症状； （ 3）出血以下肢大关节伸侧及臀部分批出现对称分布、大小不等的斑丘疹样紫癜为主，严重者出血点可融合成片状。病程中可有肠道出血、关节肿痛或肾炎及其他症状； （ 4）毛细血管脆性试验多为阳性，血小板计数和功能无异常，出、凝血时间正常。 五 .过