感染免疫2012

Infection and immunity感染与免疫,中山医学院免疫学教研室,感 染,免 疫,致病病原体感染性疾病的危害感染性疾病的致病物质,固有免疫和获得性免疫抗细菌感染免疫应答抗病毒感染免疫应答,感 染 (Infection),细菌致病的物质基础,侵袭力,毒素,毒力因子,1.侵袭力(invasiveness),-突破宿主皮肤、粘膜生理屏障进入机体并在体内定植、繁殖和扩散的能力。,黏附素（adhesin)荚膜侵袭性物质细菌生物被膜（bacterial biofilm),黏附素（adhesin),黏附条件：菌毛/非菌毛黏附素宿主细胞黏附素受体细胞表面的糖类或糖蛋白,non-fimbral adhesin （Bartonella）,fimbrial adhesins (E. coli ),黏附素：糖蛋白或脂蛋白,荚 膜,抵抗吞噬，抵抗体液杀菌物质，促使致病菌繁殖。,肺炎链球菌,光滑型(S型):有荚膜，具有毒性;粗糙型(R型):没有荚膜，无毒性。,侵袭性物质,侵袭素（invasin)由侵袭基因（inv)编码 肠侵袭性E.coli, 位于质粒中细菌黏附后，需要侵袭素介导细菌侵入，扩散临近细胞，引起侵袭性感染。,侵袭性酶类细菌分泌侵袭性胞外酶，帮助细菌抗吞噬和扩散,细菌生物被膜（bacterial biofilm),细菌附着在某些材料表面后，由细菌及其分泌的胞外多聚物共同组成的膜状细菌群体。,.毒素(toxin),2.1 外毒素(exotoxin)：(G+)细菌在生长繁殖与代谢过程中合成和分泌到菌体外的毒素;基因位置变化多样,A-B型分子结构A:活性部分B:无毒，配体,外毒素特性化学成分: 蛋白质2.毒性作用强；3.对组织器官有高度选择性,目前已知的最剧毒物：肉毒梭菌外毒素。毒性机理：阻断乙酰胆碱的释放，麻痹肌肉。 致瘫痪，严重时致死。,4，抗原性强；5，甲醛灭活A单位，脱毒类毒素(toxoid)抗毒素抗体：类毒素刺激机体产生，可中和外毒素。6，不耐热 破伤风外毒素：60度，20min被破坏。,根据作用靶点不同，外毒素可分为：神经毒素: 神经组织细胞毒素: 细胞肠毒素:作用于肠上皮细胞，引起肠道功能紊乱。,G菌细胞壁结构成分，外膜脂多糖（LPS）只有当菌体死亡裂解或人工破碎后可释放出来,2.2 内毒素(endotoxin)：,O特异性多糖非特异核心多糖脂质A,G-细胞壁；菌裂解后释放,内毒素的主要特点,化学成分是LPS；,对理化因素（高温，酸，碱）稳定；,毒性作用相对较弱，无组织选择性。,不能用甲醛脱毒；,发热反应 微量LPS作用于M,血管内皮细胞内源性致热原细胞因子（IL-1,-6,TNF-等）-体温调节中枢,内毒素的生物学作用,白细胞反应LPS刺激中性粒细胞释放因子，骨髓释放中性粒细胞,内毒素血症和内毒素休克1，内毒素血症： 大量LPS刺激细胞产生大量生物活性物质，使小血管功能紊乱，微循环障碍，组织器官毛细血管灌注不足，缺氧，酸中毒等现象。2，LPS激活补体替代途径，引发高热，低血压，活化凝血系统，导致弥散性血管内凝血(DIC)3，严重时可致内毒素休克。,内毒素的致病机制,非直接引起病理损伤；通过PRR（TLR4）识别，激活下游信号通路，启动大量炎性因子（ 如TNF-a)，激活补体系统，导致DIC，休克发生。,病毒的感染从病毒粒子侵入机体开始致病作用是通过侵入易感细胞，损伤或改变细胞的功能而引发。感染途径与细菌相似：通过破损皮肤或者黏膜特殊：输血，蚊虫叮咬等血传播主要感染途径：吸入,病毒感染的致病机制,病毒的来源,病人，无症状病毒携带者 脊髓灰质炎病毒，甲型肝炎病毒，风疹病毒, HBV, HIV 与人密切接触的动物狂犬病病毒，节肢动物病毒，禽流感病毒, SARS,途 径 病 毒 呼吸道 流感V，副粘V，小RNA V，水痘带状疱疹V粪-口传播 小RNA V，轮状 V，呼肠 V，腺V叮咬传播 乙脑V，黄病毒，布尼亚 V，狂犬V血液 HIV，HBV，HCV，HTLV-1，CMV性接触 血液传播病毒，HSV，水痘带状疱疹V胎盘/产道 风疹V，CMV，HSV，水痘带状疱疹V,常见病毒的传播方式,二、病毒的致病机制,（一） 病毒对宿主细胞的直接作用,1. 杀细胞效应(cytocidal effect)2. 稳定状态感染(steady state infection)3. 包涵体形成4. 细胞凋亡(apoptosis)5. 基因整合与细胞转化,1. 杀细胞效应(cytocidal effect),病毒在细胞内增殖引起细胞裂解死亡,多见于无包膜病毒：脊灰病毒、鼻病毒、腺病毒,细胞病变作用（Cytopathic effect, CPE）,2. 稳定状态感染(steady state infection),不具有杀细胞效应的病毒感染多见于有包膜病毒 (流感V, 疱疹V等）,病毒感染细胞后, 出现：1）细胞融合，是病毒扩散的一种方式， 如MV2) 细胞表面出现病毒抗原, 如H1N1：HA,Warthin多核巨细胞,3. 包涵体（inclusion body),在胞浆或胞核内出现嗜酸性或嗜碱性，椭圆或圆形的斑块结构，位于胞浆或细胞核内。,4. 细胞凋亡(apoptosis),病毒感染细胞,激活凋亡信号传导途径,胞质空泡化细胞核浓缩染色体DNA降解凋亡小体,5. 基因整合与细胞转化,两种方式：逆转录病毒，基因全部整合入细胞染色体中；DNA病毒复制中，偶然将部分DNA片断随机整合到染色体中。,整合结果：导致细胞转化，增殖加快，与肿瘤形成相关。,与人类肿瘤相关的病毒,（二）病毒感染的免疫病理损伤,抗体介导的免疫病理损伤II型超敏反应：激活补体，导致细胞破坏III型超敏反应：HBV病人，IC沉积于关节滑膜细胞介导的免疫病理损伤型超敏反应：CTL及TDTH细胞与宿主细胞膜上病毒抗原结合，通过直接的细胞毒作用，或通过释放CK导致组织细胞损伤。HBV慢性感染,致炎性细胞因子的病理作用 细胞因子IFN-, TNF-, IL-1：代谢紊乱，活化血管活化因子，引起休克，DIC等免疫抑制作用病毒主动抑制宿主细胞免疫应答，如MV,CMV等，可激活潜伏V或促进肿瘤生长,免 疫(Immunity),抗感染免疫,（710天）,（04天）,抗细菌感染的免疫应答,胞外菌（extracellular bacteria）寄居在细胞外的血液，淋巴液和体液中大多数致病菌是胞外菌（金葡，链球菌，双球菌）,致病特点：引起局部化脓性炎症，通过产生内外毒素及侵袭性胞外酶，导致组织细胞损害坏死。免疫特点：皮肤黏膜，吞噬细胞，以体液免疫为主，抗体和补体调理杀菌。,胞内菌（intracellular bacteria ）兼性胞内菌：分枝杆菌，伤寒沙门菌专性胞内菌：立克次体，衣原体,致病特点：细胞内寄生，低毒性，慢性疾病过程，肉芽肿组织反应免疫特点：T细胞为主的细胞免疫（Th1,CTL细胞）1、吞噬作用（巨噬细胞、NK细胞）2、细胞免疫3、局部粘膜免疫,一，抗细菌的固有免疫效应,屏障结构吞噬细胞体液因素,屏障结构,1皮肤与粘膜 （1）机械性阻挡与排除作用 如上皮细胞脱落，纤毛运动等 （2）分泌杀菌物质，如乳酸，脂肪酸 （3）正常菌群的拮抗作用,2血脑屏障,血脑屏障：软脑膜脉络膜脑毛细血管星状胶质细胞,吞噬细胞,小吞噬细胞 中性粒细胞大吞噬细胞 单核/吞噬细胞系统,吞噬和杀菌过程：,杀灭：溶酶体吞噬体 吞噬溶酶体依氧杀菌系统： ROI, RNI 过髓过氧化物酶(MPO)非依氧杀菌系统： 溶菌酶，酸性环境，杀菌性蛋白,消化: 通过各种酶类降解,吞噬后果,1，完全吞噬化脓性球菌被吞噬后，3060分钟被破坏2，不完全吞噬如结核杆菌，只被吞噬但不被杀死。引起吞噬细胞死亡，或扩散感染3，组织损伤吞噬过程中溶酶体释放蛋白水解酶，破坏正常细胞,慢性肉芽肿内含有大量感染TB的M,体液因素,补体(complement) 球蛋白, M,肠上皮细胞产生；三条途径：经典，凝集素，旁路途径激活；产生生物学活性分子,作用机制：趋化，调理，溶菌，溶细胞,MAC的形成与功能,C5C5b+C5a,Opsonization,Opsonin: C3b, C4b, iC3bAnti-bacteria, anti-fungi,溶菌酶（lysozyme）胞壁酸酶碱性蛋白，主要来源于吞噬细胞作用于G+，肽聚糖,防御素（defensin)小分子多肽，位于中性粒细胞中作用于胞外菌，破坏细胞膜,固有免疫作用：,吞噬细胞NK细胞T细胞,（1）胞外菌：体液免疫， B细胞介导效应分子：抗体（免疫球蛋白）Th2细胞辅助（IL-4,5,6,10)体液免疫的作用机制：抑制病原菌粘附调理吞噬作用中和细菌外毒素与补体联合溶菌作用ADCC-抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用,特异性免疫效应,（2）胞内菌：特异性细胞免疫效应机制1，CD4+T细胞M吞噬与抗原提呈 激发T细胞应答Th1细胞分泌IL-2,IFN,TNF-a 趋化和激活M, NK,促CD8+增殖2，CD8+T细胞胞内菌的可溶性抗原被MHC I类分子提呈给CD8+T 细胞，激活CTL，杀伤靶细胞3，细胞因子,抗结核免疫,抗结核免疫,结核免疫以细胞免疫为主,抗病毒感染的免疫应答,一、固有免疫,二、获得性免疫,体温，干扰素，细胞因子，单核巨噬细胞，NK细胞,功能：抗病毒，抗肿瘤和免疫调节诱生剂：病毒 、LPS 、PolyI:C,干扰素（Interferon, IFN）,定义：病毒或其他干扰素诱生剂诱导细胞产生的一类 分泌性糖蛋白,干扰素的种类：,种类产生细胞 抗病毒 抗肿瘤 免疫调节 人白细胞 强 弱 弱 人成纤维细胞 强 弱 弱 T细胞 弱 弱 强,I型,I I型,干扰素的特性,糖蛋白对热较稳定抗病毒谱广、无特异性、无毒性干扰素的产生早于特异性抗体在体内作用时间短,干扰素的抗病毒活性：,不能直接灭活病毒诱导细胞合成抗病毒蛋白(ISG)抑制病毒复制,IFN抗病毒作用的特点,作用迅速间接性广谱性种属特异性（病毒抗干扰素机制）,NK细胞,杀伤病毒感染的细胞非特异性机制：与靶细胞接触，穿孔素裂解细胞； 分泌细胞因子TNF-a, IFN-,NK细胞KIR和KAR的作用,二、特异性免疫,1、体液免疫中和抗体（IgG,IgM,sIgA)，针对病毒表面抗原,中和游离病毒封闭抗原表位，改变病毒表面构型，阻止病毒吸附激活补体，调理作用，ADCC,血凝抑制抗体：乙脑，流感病毒等，可中和病毒补体结合抗体：病毒内部抗原或非中和抗原诱发，调理吞噬,2、细胞免疫,清除胞内病毒主要效应因素：CD8+毒性T细胞（CTL) 特异性杀伤病毒感染的细胞；通过细胞裂解与细胞凋亡；或激活靶细胞内核酸酶破坏DNA等。CD4+ Th1 细胞分泌IFN-,TNF激活巨噬细胞，