纳美芬EVO-II

强效、长效的选择性阿片受体拮抗剂全脑保护剂替代纳洛酮,抒纳盐酸纳美芬注射液,国药准字H20080652,国家西药新药,辽宁海思科制药 梁华孟,多种神经损害因子参与神经损伤的产生,原发性神经损伤,多种内源性神经损害因子的释放和蓄积,神经元能量迅速消耗局部代谢产物堆积微循环障碍,局部血液粘度升高红细胞压积升高红细胞变形能力降低,血管舒缩功能紊乱血管内皮细胞损伤血管痉挛血浆外渗,颅内压升高、脑缺血、脑水肿等,瀑布级联反应,继发性神经损伤,1. 阿片及其阿片生物碱,第一节 阿片生物碱类镇痛药阿片与鸦片战争 The Opium Wars(1839-1842),阿片与鸦片战争 The Opium Wars(1839-1842),含阿片生物碱类植物： 罂粟,1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。,阿片受体及阿片肽阿片受体,阿片受体的多型性及功能：m: 与镇痛、呼吸抑制、欣快 感、药物依存有关k：与镇痛、缩瞳、镇静有关d：与精神活动有关,研究史：吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质。1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体。1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽。19921993年 克隆出 阿片受体。,内源性阿片样物质,脑菲肽-内菲肽强菲肽,内源性抗痛系统及抗痛机制,内阿片肽能神经元释放内阿片肽激动阿片受体通过G蛋白偶联机制抑制ACCa2+内流、K外流前膜递质（P物质等）释放突触后膜超极化阻止痛觉冲动的传导、传递镇痛,过量内阿片肽是多种神经损害因子之一,1Gentile NT, et al. Ann Emerg Med, 1993, 22:1023.2洪涛等, 国外医学神经病学神经外科学分册, 1992,19(1):35-37.,内源性阿片肽(Endogenous Opioid Peptides，EOP)，简称内阿片肽，它们是中枢神经系统中广泛分布的一种神经多肽，在机体正常水平下起着神经递质或阿片样作用1。80年代以来的实验研究表明，过量内阿片肽与中枢神经系统损伤密切相关，是一种神经损害因子2。以往内阿片肽多指-内啡肽(-EP)，而近年研究表明主要是强啡肽(Dyn)参与损伤后继发性神经病理的不可逆改变2。,内源性阿片肽加害了急性脑损伤过程,内源性阿片肽在急性脑血管病、颅脑外伤、心肌梗塞、休克等强应激状态时大量释放，产生镇痛、引起欣快感、安慰情绪、下调心血管和呼吸系统活性等，以减轻应激反应的烈度，扮演了“绥靖”性的加害角色。,内源性阿片肽 受体类型 脑内部位 生物反应脑啡肽 中脑 认知， 心血管中枢功能， 情绪内啡肽 和内啡肽 脑干 呼吸， 疼痛， 激素分泌强啡肽 大脑 疼痛 激素分泌,强啡肽是参与神经损伤的主要内阿片肽,1 Herman BH, et al. J Pharmacol Exp Ther, 1988, 232(27). 2 Faden AI, et al. Regulatury Peptides. 1985, 11:35-41 3朱诚等. 中华创伤杂志. 1992, 8(5):275-277,Herman等1鞘内注射强啡肽后引起大鼠后肢瘫痪，注射5min内产生，15min时出现最大效应，24h出现前角神经元死亡，并有部分动物死亡。Faden等2给狗鞘内注射强啡肽可加重脊髓和颅脑损伤后血流灌注不足及增加死亡率。朱诚等3发现强啡肽抗血清能减少猫颅脑损伤早期低血压及高颅压的程度、升高灌注压、减轻脑水肿、减轻显微及超微结构的损害。,多种强烈应激时强啡肽过度释放,兴奋交感神经-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴,大脑皮层、下丘脑、垂体前叶、纹状体、灰质、外侧网状结构、蓝斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌强啡肽,神经内分泌系统,连晓媛等, 国外医学生理病理科学与临床分册, 1998, 18(4),脊髓损伤程度与强啡肽含量成正比,结论：脊髓损伤越严重，强啡肽升高越明显，恢复至正常的时间越长，预后也越差。,李明等,上海医学,1996,19(12): 683-686,*,颅脑外伤程度与强啡肽含量成正比,刘予生等,中国治金工业医学杂志,1994,11(2)：71-73,结论：颅脑损伤越严重，强啡肽升高越明显，血浆中强啡肽含量变化可在一定程度上反映脑脊液中强啡肽含量的变化。,受体是介导神经损伤的主要受体,Krumins SA, Faden AI. Ann Neurol. 1986. 19: 498-501.,结论：大鼠脊髓损伤后病灶部位仅受体上调，24h达峰值。,Fig. Changes in opiate binding in injury site of rat spinal cord3HEKC、3HDAGO、3HDADL分别为、受体的放射性配体,结论：,强啡肽-受体系统是参与神经损伤主要受体系统。在用于神经保护方面，特异性受体拮抗剂是阿片受体拮抗剂发展的必然趋势。,阿片受体拮抗剂的发展历程,阿片受体激动剂，是阿片受体拮抗剂的发展基础从阿片中提取出五元环结构活性成分吗啡，之后研发出一系列麻醉镇痛药，主要作用于受体。,传统阿片受体拮抗剂(仅作用于受体)纳洛酮，广泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。,全新一代特异性受体拮抗剂纳美芬，由Biotie公司REVEX在美国上市。,纳美芬以商品名抒纳在国内上市。,传统阿片受体拮抗剂纳洛酮用于神经保护一直存在争议,有神经保护作用,无神经保护作用,Faden AI. Opiate antagonists and thyrotropin-releasing hormone: Potential role in the treatment of shock. JAMA, 1984, 252: 1177-1180.Hosobuchi Y, Baskin DS, Woo SK. Reversal of inducedischemic neurologic deficit in gerbils by the opiate antagonist naloxone. Science, 1982, 215: 69-71.Holaday JW. Cardiovascular effects of endogenous opiate systems. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1983, 23: 541-594.,Hubbard JL, Sundt TM. Failure of naloxone to affect focal incomplete cerebral ischemia and collateral blood flow in cats. J Neurosurg, 1983, 59: 237-244.Jabaily J, Davis JN. Naloxone administration to patients with acute stroke. Stroke, 1984, 15: 36-39.,纳洛酮的缺陷：,1、对受体的低选择性 脑干保护剂由于受体主要分布于大脑内，所以脑保护和脑复苏的关键是阻断大脑内的受体。纳洛酮主要是一种受体拮抗剂，对受体的结合力强，对、受体的结合力很弱，所以用以脑保护和脑复苏时，纳洛酮主要治疗靶点在脑干而不是全脑。,受体是纳洛酮的不敏感受体,纳洛酮是一种相对非特异性阿片受体拮抗剂(对亚型的选择性不强)，主要作用于受体，而对受体作用较弱1。,1 洪涛等，国外医学神经病学神经外科学分册，1992，19(1)：35-372 韩翔等. 神经损伤与功能重建. 2006. 1(2): 112-114.,纳洛酮作用效果与剂量相关2,结论：纳洛酮常规拮抗受体剂量并无神经保护作用，必须“大剂量、反复”使用才有疗效，但目前临床多用小剂量纳洛酮治疗脑损伤。,2、半衰期极其短暂反复给药存问题盐酸纳洛酮的半衰期只有短暂的1-2小时，拮抗阿片受体的效应持续时间只有45分钟，因而纳洛酮在临床使用时必须反复追加给药，其血药浓度被反复冲击，在波峰时可能翻转阿片类镇痛药的镇痛效果，在波谷时却达不到治疗效应。不仅血药浓度的波动大，而且管理和操作也非常不便。,2001年，由王忠诚院士牵头中华医学会神经外科学会和中华神经外科杂志组织国内18家医院实施的511例治疗颅脑损伤病人的随机双盲对照临床研究表明：大剂量纳洛酮对急性颅脑损伤具有显著的治疗效果。用药方案：0.3mg/kg 3天， 4.8mg/日 7天 用生理盐水或平衡液稀释至500ml后使用输液器控制滴速 24小时持续滴注。,“大剂量、反复”使用是纳洛酮用于神经保护的前提条件,中华神经外科杂志, 2001, 17(3): 135-139.,结 论,Cinzia S, et al. Stroke. 1990, 1: 943-947.,特异性受体拮抗剂的神经保护机制,继发性神经损伤,特异性受体拮抗剂,“占位效应”竞争性阻止并取代过量强啡肽与阿片受体结合。,分子瀑布级联反应,特异性受体拮抗剂-抒纳,强效的受体拮抗剂,1,优越的药代动力学性质,2,良好的安全性,3,与纳洛酮结构相似，但2个取代基的不同决定了抒纳可特异性作用于受体，具有更优越的药代动力学性质。,纳洛酮的结构优化物,盐酸纳美芬是更加优越的阿片受体拮抗剂,纳美芬(Nalmefene， NMF)是水溶性纳曲酮的衍生物，是继纳洛酮和纳曲酮之后合成的又一纯阿片受体拮抗剂，其6位亚甲基的化学结构，使它表现出生理活性更强，更易穿透生物膜的特性。,与受体的亲合力是纳洛酮的28倍,Mary EM等采用同位素示踪法测定纳洛酮和抒纳与标记后的阿片受体激动剂竞争性结合、和受体的半数抑制浓度(IC50)，并经过科学计算方法得出，抒纳与3种阿片受体的亲和力最强，其中与受体的亲和力是纳洛酮的4倍，与受体的亲和力是纳洛酮的28倍。,IC50(nM) of opiate antagonists in binding to brain membranes,与受体的亲和力,纳洛酮,抒纳,5,10,15,20,25,30,0,1,28,Michel ME et al. Meth and Find Clin Pharmacol( (实验与临床药理学方法与成果), 1985;7(4):175-177,特异性受体拮抗剂-抒纳,强效的受体拮抗剂,1,优越的药代动力学性质,2,良好的安全性,3,迅速透过血脑屏障，2min起效,任爱国等,国外医学药学分册,1996,23(4):243-244,脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，给药后迅速透过血脑屏障。2min起效，5min内达血药浓度峰值，可阻断80%以上的大脑阿片受体。,J Nucl Med, 1997, 38: 1726-1731,血浆消除半衰期是纳洛酮的10倍在大脑阿片受体上的消除半衰期是纳洛酮的14倍,半衰期长，作用时间持久,减轻病人痛苦,减少治疗费用,用药更方便,日给药次数少完全避免纳洛酮的反复给药问题,避免了纳洛酮需反复给药或用输液泵连续输注的缺点，把药物通道留出来给其它药物，便于临床使用。,纳洛酮,抒纳,4,8,12,12次以上,1-2次,2,0,6,10,日给药次数,特异性受体拮抗剂-抒纳,强效的受体拮抗剂,1,优越的药代动力学性质,2,良好的安全性,3,与纳洛酮一样安全,【药理作用】与纳洛酮相同，都是纯阿片受体拮抗剂，无阿片激动活性，不产生耐受性、依赖性。在无阿片激动剂存在时给予纳美芬未见药理学作用。【不良反应】给予健康志愿者推荐剂量的15倍以上，也只产生头沉、视力模糊、讲话费力等轻度不良反应。临床试用1750例病人未发现1例导致疾病或死亡。【药物过量】对健康志愿者静注24mg纳美芬不会产生严重不良反应。,摘自抒纳原版说明书,特殊人群用药安全,【儿童用药】可用于新生儿的复苏【老年用药】可安全用于老年患者。静注1mg抒纳后，年轻组(19-32岁)和老年组(62-80岁)在血浆清除率或半衰期上无显著性差异。,抒纳在神经损伤治疗药物中的位置,神经损伤急性期的最佳选择,抒纳是神经损伤急性期的最佳选择,针对药物不同作用机制的分期疗法,?,抒纳-起效最快的神经保护药物,0,1,2,3,4,5,抒纳,达血药浓度峰值的时间 (h),5min,40min,4-6 h,依达拉奉,神经节苷脂,6,摘自各药物原版说明书,抒纳-安全的神经保护药物,摘自各药物原版说明书,依达拉奉在日本接受多次安全警告,依达拉奉,从2001年6月该药首次在日本上市，因导致急性肾功能衰竭，包括死亡12例，曾于2002年10月由“医生信函”提出警告，后来日本厚生省在药物不良反应公告(ADR, No198)上再次发布信息，要求对其他潜在的严重不良反应增加新的安全警告，包括粒细胞减少症、急性肺部疾病、横纹肌溶解以及肝炎。该警告强调了用药监测的必要性，特别是要对老年患者进行严格的监护。 (Scrip,2004,2921:24),起效最快的神经保护药物,良好的安全性,完全符合急性期治疗要求,1,2,3,抒纳 神经损伤急性期的最佳选择！,总结,美国医院药师协会（ASHP）推荐的纳洛酮的替代品纳美芬的优势,人脑的进化和结构特点表明，大脑而不是脑干才是最易受到损伤的部分。纳美芬的脑保护是全脑保护。1、对受体的选择性全脑保护剂 尽管主要的拮抗部位仍然是受体，但和纳洛酮比较，纳美芬对受体有更高的选