队列研究AASS

队列研究 （ Cohort Study ） 李十月,队列原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。,引言,大多数慢性病都是历时多年的一个过程所形成。在此期间发生的许多事件都可能起致病作用。 队列研究通过对某一人群在某种病尚未明显发生前，某个（或某些）可能起病因作用或保护作用的事件的后果进行随访监测，进行从“因”观“果”的流行病学研究。,引言,研究对象是加入研究时未患所研究疾病的一群人，根据是否暴露于所研究的病因（或保护因子）或暴露程度而划分为不同组别，然后在一定期间内随访观察不同组别的该病（或多种疾病）的发病率或死亡率。如果暴露组（或大剂量组）的率显著高于未暴露组（或小剂量组）的率，则可认为这种暴露与疾病存在联系，并在符合一些条件时有可能是因果联系。,引言,队列研究所观察的结局是可疑病因引起的效应（发病或死亡），除了所研究的一种病，还可能与其他多种疾病也有联系，这样就可观察一个因素的多种效应，而这正是队列法不可取代的用途。,引言,第一节 概 述第二节设计与实施第三节资料的整理与分析第四节 优缺点,概述,一 基本概念二 基本原理三 特 点四 目 的五 分 类,一 基本概念,暴露(exposure) 指接触过某种物质、具备某种特征或 处于某种状态 队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人 分为固定队列和动态队列,第一节概述,固定队列 Fixed Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,未出现结局,第一节概述,动态队列 Dynamic Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,失访,第一节概述,根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，研究暴露因素与研究结局之间的关系,二 基本原理,第一节概述,目标人群 未患某研究 疾病,代表性样本,Yes,No,Yes,No,暴露组,非暴露组,时间顺序,是否暴露某个危险因子,结局（疾病）,队列研究的结构模式图,第一节概述,三 特 点,观察法 设立对照 由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局因果关系,第一节概述,四 目 的,检验病因假设 ( hypothesis)评价预防效果 (effect of prevention)研究疾病自然史( natural history of disease),第一节概述,五 分 类,前瞻性队列研究历史性队列研究双向性队列研究,第一节概述,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,队列研究类型示意图,第一节概述,前瞻性队列研究Prospective Cohort Study,研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现,第一节概述,优点,时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率,缺点,所需样本量大，花费大，时间长影响可行性,第一节概述-前瞻性队列研究,应用条件,明确地检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力,第一节概述-前瞻性队列研究,历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现,第一节概述-历史性队列研究,优点,短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快,缺点,资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料,第一节概述-历史性队列研究,双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study,研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访结局可能已出现,第一节概述-双向性队列研究,研究实例,二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系,二硫化碳（CS2）,神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白 代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒， 引起精神病、多发性神经炎、动脉粥样硬样等短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒,第一节研究实例,20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系,第一节研究实例,一 确定研究因素,研究因素 长期低剂量的CS2暴露 定义 有CS2暴露，在不至引起急性中毒的 车间工作至少5年以上,第一节研究实例,二 确定研究结局,结局指标 心肌梗死 血压变化 心电图的改变 心绞痛发作,第一节研究实例,三 确定研究现场和人群,暴露组 19421967年间某粘纤厂25至64岁，至少有5年CS2暴露史的所有工人(343名,全为男性)对照组 年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人,第一节研究实例,四 资料收集,查阅档案记录 用药情况、既往车间CS2的浓度等询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化,第一节研究实例,五 质量控制,采用国际通用的标准和规定 事先校准各种仪器和设备重复测量和分析某些指标,第一节研究实例,六 资料分析,CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性（表1）CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表2）,第一节研究实例,表1 暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度,第一节研究实例,表2 CS2与不同临床类型冠心病的 RR与AR比较,第一节研究实例,七 结论,长期低剂量（2030ppm）CS2暴露与冠心病的发病和死亡存在因果关系 CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，其他类型也有不同程度的表现措施 芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm,第一节研究实例,设计和实施,一 确定研究因素二 确定研究结局三 确定研究现场和研究人群四 确定队列大小(样本量)五 资料收集与随访六 质量控制,主要暴露因素 在描述性研究和病例对照研究的 基础上确定,一 确定研究因素,可能影响结局暴露因素 混杂因素 人口学特征等,暴露测量,性质 定性(quality) 定量(quantity)方法 访谈 实验室检查 查阅记录,第二节设计与实施,结局是研究队列中预期结果事件,发病或死亡 某些血清指标 分子标志的变化 定性或定量,二 确定研究结局,一次研究可有多个结局,吸烟,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,结局的测量 采用国际或国内通用的标准,有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高,三 确定研究现场和人群,研究现场,从目标人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病 分为暴露人群和非暴露人群,研究人群,暴露人群的选择,职业人群 (occupational exposure)特殊暴露人群一般人群(general population)有组织的人群团体,1、暴露人群 （1）职业人群：联苯胺致膀胱癌染料厂工人 石棉致肺癌石棉作业工人 （2）特殊暴露人群：对某因素有高暴露率的人群（放 射线辐射与白血病之关系：受原子弹爆炸危害 者；接受放射线治疗者） （3）一般人群：吸烟与肺癌；口服避孕药与子宫内膜 癌；饮食与高血压等。 缺点：面访个体而不能从记录中获取资料 注意问题：因素与疾病均应常见；无或不需 特殊暴露人群 （4）有组织的团体：医学、工会会员；参加保险者 （吸烟与肺癌）,非暴露（对照）人群的选择,内对照(internal controls) 一群研究对象内部外对照(external controls) 一群研究对象外部总人口对照 整个地区现成的发病或死亡资料多重对照(multiple controls) 两种或以上的形式,对照人群的选择 可比性 （1）内对照：同一队列无暴露或暴露水平低者 如Framingham心脏病研究 （2）外对照：在特殊暴露人群以外的特设对照 放射科医师五官科医师 （3）一般人群对照：发病或死亡率易得且稳定 缺点：资料粗糙，项目不全 注意：时间和地区应同暴露人群 （4）多重对照：多种对照,影响样本大小因素抽样方法暴露组与非暴露组的比例失访,四 确定队列大小,影响样本含量参数,非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0暴露人群与对照中疾病发病率之差第一类错误概率把握度(power) 1-,公式法,样本大小的计算,条件 暴露组和对照组样本含量相等,：两个发病率的平均值,P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率,已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1，计算样本量 根据上述条件 Z=1.96， Z=1.282 ，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人,计算 公式：,例：评价口服避孕药与子女患先天性心脏病之关系 已知：非暴露组发病率为P0=0.07 q0=1.993 假定 RR=2.5 设 a=0.5 b=0.1 查表 Za=1.96 Z b=1.282 求：每组n=？ 计算：P1RRp0=0.0175 q1=1-p1=0.0175,代入上式计算： n=2310如考虑失访： n=2310(1+0.1)=2541,公式： 例：放射线与白血病，人群发病率(p0)=0.0001， 暴露组发病率(p1)=0.001。 定：a=0.05（双侧）b=0.1 查表：Ua=1.96 Ub=1.282 代入上式得：每组n14266（人） 考虑失访：每组n= 14266+ 1426610% 15693（人）,查表法,条件 已知、 、p0、 RR,基线资料随访资料收集,五 资料收集与随访,基线(base-line)资料 暴露的资料 个体的其他信息,基线资料收集(baseline information)： 待研究的暴露因素和暴露情况的资料，疾病与健康状况的资料以及个人信息资料 1、记录或档案 2、访问 3、体检及实验室检查 4、环境资料,随访(follow-up),随访对象、内容和方法随访间隔随访者观察终点观察终止时间,随访1、随访期：据疾病的潜伏期（病因作用到临床发现）和暴露与疾病的联系强度作出2、随访目的：1）确定研究对象是否处于观察之中(分母) 2）确定人群中事件结局(分子) 3）收集混杂因素的资料3、随访方法：1）利用记录或档案 2）特殊方法：面谈、电话、通信 3）环境检测4、观察终点(end point)与终止时间：前者是观察对象出现了预期的结果；后者是整个研究可得出结论的时间5、间隔时间：据具体情况而定6、随访者：培训,观察终点（end-point） 研究对象出现了预期的结果 观察终止时间 整个研究工作截止的时间,查阅纪录调查询问 健康或疾病检查环境监测等,资料收集方式,调查员选择调查员培训制定调查员手册监督,六 质量控制,资料的整理和分析,一 资料整理表二 人时的计算三 率的计算四 率的显著性检验五 效应估计,队列研究数据的分析程序,队列研究数据,人时、发病密度/累积发病率的计算,粗RR、AR、AR%、PAR及PAR%的计算,分层RR、AR、AR%、PAR及PAR%的计算,分级RR、AR、AR%、PAR及PAR%的计算,一 资料整理表,暴露组发病率=a/(a+b)对照组发病率=c/(c+d)如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系,二 人时的计算,精确法近似法寿命表法,三、 率的计算,累积发病率 发病密度标化死亡比标化比例死亡比,（一）常用指标1. 累积发病率(cumulative incidence)：简单累积法：（适用于固定队列） 表 钩体感染与脑动脉炎关系的队列研究 1)卡方检验：c2=20.6 自由度=1 PU0.01 P1 研究人群某病发病（死亡）危险大于标准人群， 是标准人群的SMR倍 SMR50时，用正态分布法求SMR95%CI 当D50时，用Poission查表求SMR95%CI 本例：D50=80, 则： 如果该区间包含SMR，则差别无统计学意义。,显著性检验：把观察死亡数D作为均数是期望死亡数E的Poission分布。 当E10时，可进行正态近似检验： 或： （自由度=1） 本例： 无显著性差异 当E10时，按Poission分布的原理检验,效应估计,相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量反应关系,相对危险度RR（relative risk）,意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大,Ie：暴露组率Io：非暴露组率,意义 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍,吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR,（1/10万人年）,RR与关联强度,lnRR的95%CI,RR95%CI,反自然对数即为RR95%CI,Woolf法,归因危险度AR (Attributable risk),意义暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量 AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大,或,意义RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大， 即公共卫生意义较大,RR与AR的区别,（1/10万人年）,归因危险度百分比 AR%,意义 暴露人群中的发病或死亡归因于 暴露的部分占全部发病或死亡百分比,或,（病因分值 EF）,人群归因危险度 population att