结核药物研究最新进展

治疗结核病的新药,青海省第四人民医院戴景涛,一线抗结核药（敏感结核病）,二线抗结核药（耐药结核病）,全球抗结核新药研发进展,发现,临床前研法发,临床研究,先导化合物优化,临床前研发,一期,二期,三期,毒理,活动性感染,潜在感染,治愈,死亡,传播,传播,结核分枝杆菌气溶胶,复燃,复发,结核分枝杆菌在人体宿主的生存,巨噬细胞的吞噬作用结核杆菌抵抗溶酶体的降解 细胞内生存&复制- 逃往细胞液- 在巨噬细胞外生存（如肉芽肿干酪样病变区域）- 调节氮&氧压力- 控制自体吞噬过程结核分枝杆菌:可能是在不同水平阻碍宿主免疫应答最成功的致病菌。,结核杆菌,小颗粒,异常离子环境？,自噬体,异常抗体表达？,还原型辅酶II,白细胞介素12,抗结核药物和它们的靶向,复制活跃,休眠,核糖体,RNA 聚合酶,DNA 旋转酶,叶酸或水杨酸盐代谢,海藻糖二分枝酸酯,分枝菌酸,阿拉伯半乳聚糖,肽聚糖,ATP合成酶,脂阿拉伯甘糖露,未知,蛋白合成酶抑制剂,ATP合成酶抑制剂,DNA合成酶抑制剂,细胞膜及多靶向抑制剂,表1 新抗结核药物预期目标产品简介,每个目标产品简介的特点所要求的生物学特性需要各自的特点来达成。,Bedaquiline（贝达喹啉） = TMC 207 = Sirturo,Bedaquiline （贝达喹啉）= TMC 207 = Sirturo,ATP合成酶抑制剂,Bedaquiline = TMC 207 = Sirturo,易感结核的小鼠模型：TMC207 与HRZ组合的活性一样HRZ + TMC 207: 清除细菌较快与PZA的协同作用与其它抗结核药物无交叉耐药最初的研究: 耐受性好与安慰剂组相比恶心发生的较多,Bedaquiline = TMC 207 = Sirturo,培养阴转的天数,培养阳性病人的比例,苯并噻唑&二硝基苯甲酰胺,都是新的抗菌制剂体外实验结果前景不错因为酶钝化的原因小鼠模型未成功苯并噻唑（BTZ）衍生物：靶向：作用阿拉伯聚糖合成的酶二硝基苯甲酰胺（DNB）衍生物 ：与BTZ的机制相似与BTZ交叉耐药体外实验的效力仍然好于BTZ,硫利达嗪,精神安定剂（吩噻嗪）在疗养院： 使用精神安定剂的患者：结核病的预后较好作用方式：抑制Ca2+ 在巨噬细胞内的转移细胞内的杀菌效果与Ca2+ 浓度相关也作用于结核分枝杆菌外排泵水平,硫利达嗪,抗结核作用1950: 体外抗菌作用清楚1980: 由于抗菌药物的发展而被忽略目前：因为耐药的紧迫性又重新产生兴趣 不再有专利 非常便宜,硫利达嗪：不良反应,初始的吩噻嗪：严重的不良反应，新的配方 （如 甲硫哌啶）耐受性更好一些运动障碍，帕金森相似综合征记忆困难，精神错乱体位性低血压视网膜病QTc 延长（很少的临床显著性）剂量：每日 75 mg,抗生素分类,原结构,衍生的结构,氟喹诺酮类,硝基咪唑类,恶唑烷酮类,1,2 乙二胺,萘啶酮酸,加替沙星,莫西沙星,硝基哒唑,利奈唑胺,乙胺丁醇,Sutezolid = PNU100480,与利奈唑胺的结构相似杀菌作用好于利奈唑胺副反应可能比利奈唑胺少机制：竞争性抑制作用于传入转运RNA与信使RNA互补碱基偶合的酶,Posizolid = AZD-5847,对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）与 利奈唑胺 & PNU-100480 相似小鼠模型： 证明有效主要的不良反应：恶心,Delamanid = OPC-67683,Delamanid = OPC-67683,新的硝基-二氢-咪唑并恶唑药物，抑制分枝菌酸的合成甲硝哒唑的衍生物,表2. 不良事件的发生率（发生率10%的在两个Delamanid组都比安慰剂组的发生频率高）,图2. 第57天痰培养阴转患者比例,患者,患者,PA-824 硝基咪唑类,甲硝哒唑衍生物对复制&非复制结核核菌均有杀菌作用抑制酮霉菌酸酯（ketomycolates）的合成NO在结核杆菌内酶的硝基还原过程中产生作用对呼吸器官有不良影响时间依赖杀菌作用与PZA有协同作用,SQ-109,1,2-乙二胺 EMB 相似物与EMB无交叉耐药抑制细胞壁的形成 抑制海藻糖磷酸转移酶EMB: 抑制阿拉伯糖转移酶与RMP, INH & TMC-207有协同作用; 与PNU100480有叠加效应 信息来源于小鼠模型，人体临床研究正在进行,耐多药结核病（MDR-TB） = 人为的疾病,新药： 不是消灭结核的唯一解决办法至少同样重要的是: 规范的病人管理 需要社会&政治的承诺,新药治疗方案,目标： 缩短治疗时间较不频繁的剂量复合制剂 可能对治疗依从性&治疗效果有益,短程化疗方案？,疗程短，高效且便宜的MDR-TB