临本队列研究

,现况研究筛检生态学研究,病例对照研究队列研究,临床试验现场试验社区干预试验,产生假设,检验假设,验证假设,review,队列研究（ Cohort Study ）,队列原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。,大多数慢性病都是历时多年的一个过程所形成。在此期间发生的许多事件都可能起致病作用。 队列研究通过对某一人群在某种病尚未明显发生前，某个（或某些）可能起病因作用或保护作用的事件的后果进行随访监测，进行从“因”观“果”的流行病学研究。,研究对象是加入研究时未患所研究疾病的一群人，根据是否暴露于所研究的病因（或保护因子）或暴露程度而划分为不同组别，然后在一定期间内随访观察不同组别的该病（或多种疾病）的发病率或死亡率。如果暴露组（或大剂量组）的率显著高于未暴露组（或小剂量组）的率，则可认为这种暴露与疾病存在联系，并在符合一些条件时有可能是因果联系。,队列研究所观察的结局是可疑病因引起的效应（发病或死亡），除了所研究的一种病，还可能与其他多种疾病也有联系，这样就可观察一个因素的多种效应，而这正是队列法不可取代的用途。,千淘万漉虽辛苦吹尽狂沙始到金,教学目的与要求,1掌握：队列研究的资料整理与分析方法。2熟悉：队列研究的概念、特点；研究对象的选择方法；样本大小的决定因素；队列研究的优缺点。3了解：队列研究的类型；资料收集的种类与内容。,第一节 概 述第二节 设计与实施第三节 数据资料的整理与分析第四节 队列研究的优缺点,概述,一 定义二 特点三 种类四 用途,第一节,病因研究步骤,分析性研究,描述性研究,病因推断,验证病因假设,提出病因线索形成病因假设,推断暴露和疾病之间的因果关系,队列研究,流行病学实验,病例对照研究,队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人，分为固定队列和动态队列。,固定队列 Fixed Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,未出现结局,动态队列 Dynamic Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,失访,一、定义,前瞻性研究(prospective study)发病率研究(incidence study)随访研究(follow-up study)、定群研究,队列研究： 选定暴露和非暴露于某种因素的两种人群，追踪其各自的结局，比较两组发病结局的差异，从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,队列研究： 选定暴露和非暴露于某种因素的两种人群，追踪其各自的结局，比较两组发病结局的差异，从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,队列研究： 选定暴露和非暴露于某种因素的两种人群，追踪其各自的结局，比较两组发病结局的差异，从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,队列研究： 选定暴露和非暴露于某种因素的两种人群，追踪其各自的结局，比较两组发病结局的差异，从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,队列研究： 选定暴露和非暴露于某种因素的两种人群，追踪其各自的结局，比较两组发病结局的差异，从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,队列研究： 选定暴露和非暴露于某种因素的两种人群，追踪其各自的结局，比较两组发病结局的差异，从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，研究暴露因素与研究结局之间的关系,二、队列研究的特点,1,观察性研究方法2,设立对照3,观察方向由“因果”4,能验证暴露与疾病因果关系的假设,二、队列研究的特点,1,观察性研究方法2,设立对照3,观察方向由“因果”4,能验证暴露与疾病因果关系的假设,二、队列研究的特点,1,观察性研究方法2,设立对照3,观察方向由“因果”4,能验证暴露与疾病因果关系的假设,二、队列研究的特点,1,观察性研究方法2,设立对照3,观察方向由“因果”4,能验证暴露与疾病因果关系的假设,二、队列研究的特点,1,观察性研究方法2,设立对照3,观察方向由“因果”4,能验证暴露与疾病因果关系的假设,三、队列研究的种类,根据研究对象进入队列的时间及资料获取的方式不同，可以将队列研究分为三种类型前瞻性队列研究(prospective cohort study)历史性队列研究(historical cohort study)双向性队列研究(ambispective cohort study),流行病学病因分析方法解析图,研究开始时，暴露因素已存在，但 疾病尚未发生（未出现病例）。在随访过程中，可获取暴露因素变 动情况。属于规模巨大的研究。,1.前瞻性队列研究,优点,时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率,缺点,所需样本量大，花费大，时间长影响可行性,应用条件,明确地检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力,降低前瞻性研究成本,利用现有的疾病登记系统收集病例只收集暴露人群的资料选择疾病高发地区进行研究考虑运用历史性队列研究,2.历史性队列研究,研究开始时, 暴露与疾病均已发生。先追溯历史资料，研究暴露和非暴露组， 然后通过各种途径查出研究对象的发病和 死亡情况。历史资料的完整性和真实性将影响到研究 的可行性和结果可靠性。缺乏混杂因素的资料，可能歪曲研究结果。,优点,短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快,缺点,资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料,3.双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study,研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访结局可能已出现,四、队列研究的用途,1、检验病因假设 因果关系,2、描述疾病自然史（痊愈.死亡.残疾）,3、评价自发的预防效果,研究实例,二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系,二硫化碳（CS2）,神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白 代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒， 引起精神病、多发性神经炎、动脉粥样硬样等短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒,20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系,1确定研究因素,研究因素 长期低剂量的CS2暴露 定义 有CS2暴露，在不至引起急性中毒的车间工作至少5年以上,2确定研究结局,结局指标 心肌梗死 血压变化 心电图的改变 心绞痛发作,3确定研究现场和人群,暴露组 19421967年间某粘纤厂25至64岁，至少有5年CS2暴露史的所有工人(343名,全为男性)对照组 年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人,4 资料收集,查阅档案记录 用药情况、既往车间CS2的浓度等询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化,5质量控制,采用国际通用的标准和规定 事先校准各种仪器和设备重复测量和分析某些指标,6资料分析,CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性（表1）CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表2）,表1暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度,表2 CS2与不同临床类型冠心病的RR与AR比较,7结论,长期低剂量（2030ppm）CS2暴露与冠心病的发病和死亡存在因果关系 CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，其他类型也有不同程度的表现措施 芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm,设计和实施,一 研究因素的确定二 结局的确定三 研究对象的选择四 样本含量的估计五 资料的收集,第二节,一、研究因素的确定,必须有一个明确的规定最好用定量或分级指标能测定暴露剂量则更好,由于不易获得准确的定量资料，故常用暴露水平分级。如分为：严重暴露 中度暴露 轻度暴露 不暴露,二、结局的确定,结局变量(outcome variable) 亦称为结果变量，简称结局，是观察人群中出现的预期结果事件，结局是队列研究的观察终点。,结局是研究队列中预期结果事件,发病或死亡 某些血清指标 分子标志的变化 定性或定量,一次研究可有多个结局,吸烟,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,结局的测量 采用国际或国内通用的标准,有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高,研究现场,三、研究对象的选择,（一）暴露人群的选择,要求：暴露人群应该处在某种暴露因素中或已有某种特殊暴露史，并能提供可靠的暴露因素的资料，便于追踪和观察。,暴露人群的选择1.特殊暴露人群：由于特殊原因暴露于某特殊因素的人群。2.一般人群：一般人群或有组织的人群团体中的暴露者。,1、选择暴露组应考虑的问题 已经处于暴露因素中、能提供可靠的暴露史、职业暴露等。,2、几种暴露组的人群 职业人群、特殊暴露人群、医疗保险人群、特定地区人群、孕妇。,（二）、对照人群的选择,要求：除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素的影响或人群特征（年龄、性别、民族、职业、文化程度等）应尽可能相同。,对照人群的选择1.内对照2.外对照3.总人口对照4.多重对照,1.内对照：选择某暴露因素在整体中分布不均匀的某人群，按照人群内部的暴露情况分为暴露组和非暴露组，选择非暴露组为内对照。,2.外对照：按照规定的暴露，在某人群中选择一组有暴露的人群作为暴露组，在另一人群中选择一组与暴露组在年龄、性别、民族、居住地区等方面相似的非暴露人群作为对照组，称为外对照。,3.总人口对照：当选择某职业人群为暴露组时，可以用总人口作为对照，即以该地区全人群的发病率或死亡率进行比较分析。,4.多重对照：按照上述选择暴露人群的方法选择一个暴露组，再选择两个以上对照组进行配比，或按照不同暴露水平分成不同暴露亚组，再选择一个或多个非暴露组进行配比。,内对照外对照总人口对照,（一）样本含量的决定因素,非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0暴露人群与对照中疾病发病率之差（d=p1-p0)第一类错误概率把握度(power) 1-,四、样本含量的估计,（二）样本含量的计算公式,条件 暴露组和对照组样本含量相等,：两个发病率的平均值,P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率,（二）样本含量的计算公式,队列研究已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1，计算样本量 根据上述条件 u=1.96， u=1.282 ，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人,（三）查表法,条件 已知、 、p0、 RR,举例：为研究单核细胞增多症（IM）与何杰金氏 病（HD）的关系进行前瞻性调查，已知: HD在全人群中的发病率（P0）: 4/10万人年， RR为3， 为0.05， 为0.2，求暴露组需要多少人？暴露组与全人群比较或对照组的人数是暴露组4倍或以上:,表9-4 普通人群对照时前瞻性研究样本含量的估计*,把握度为0.8，RR为3.0: 在普通人群中可预期有3个病例。观察人年 预期病例数P030.00004=75 000人年 因此，如与全人群比较，暴露组样本数应15 000人，随访观察5年；或7 500人，随访观察10年。,五、资料的收集,（一）基础资料(基线资料)的收集,1、人口学资料2、暴露人群职业史或医疗史记录和档案3、咨询调查研究对象或知情人4、医学检查或检验5、环境资料,查阅纪录调查询问 健康或疾病检查环境监测等,资料收集方式,随访对象、内容和方法随访间隔随访者观察终点观察终止时间,（二）随访(follow-up),1、观察终点与终止时间 观察终点(end-point)指观察对象出现了预期的结果，至此就不再继续观察该对象了。观察的终止时间是指整个研究工作可以得出结论的时间，也可说全部观察工作的截止时间。,2、随访追踪,利用记录或档案进行特殊安排的随访有时需对环境做调查与检测，以确证一项暴露。注意：在测量结局时要用统一的标准、统一的仪器、试剂、测量员等，以防止发生测量偏倚。,3、随访期,随访时间的长短取决于暴露与疾病的联系强度及疾病潜伏期的长短。 暴露因素作用越强，随访时间越短；潜伏期越长，随访时间也越长。,调查员选择调查员培训制定调查员手册监督,质量控制,资料的整理和分析,一 数据资料的整理二 队列研究资料的分析,第三节,一、数据资料的整理,（一）随访收集的资料： 核查、检错、验收、归档（二）原始资料： 分组、归纳、编码、输入计算机,二、队列研究资料的分析,队列研究资料资料整理表,（一）率的计算,累积发病率 发病密度,1、累积发病率(cumulative incidence ),指某一固定人群在一定时期内某病新发生例数与观察开始时总人数之比。随访期越长，则病例发生越多，所以CI表示发病率的累积影响。CI又是平均危险度的一个指标，也就是一个人在特定时期内发生该病的概率。,累积发病率的适用条件：样本量大，人口稳定，资料比较整齐。变化范围：01,2、发病密度(incidence density，ID),发病密度：指一定时期内的平均发病率。其分子仍是一个人群在观察期内新发生的病例数，分母则是该人群每一成员所贡献的人时的总和。 人时(person-time，PT)是观察人数乘以随访单位时间的积。,发病密度的含义：该人群发生的新病例数该人群的大小和发生这些例数所经历的时间一定的人时(人年)数可来自不同的人数与不同的观察时间，例如100人年可来自100人观察1年，或50人观察2年，或200人观察05年。,变化范围： 0 适用条件：观察时间长，人口不稳定，存在失访，资料不很整齐。,人时的计算,精确法近似法寿命表法,（二）率的差异显著性检验,U检验 直接概率法二项分布检验泊松（Poisson）分布检验卡方检验计分检验（score test）,（三）计算暴露与发病的关联强度,1、相对危险度(relative risk，RR) 又称危险比（risk ratio)或率比(rate ratio)，是暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）的比值。,队列研究资料资料整理表,暴露组发病率为： a/(a+b) =a/n1 非暴露组发病率为: c/(c+d) =c/n0,1、相对危险度(relative risk，RR) 率比(rate ratio),相对危险度数值的意义：,暴露组的发病危险是非暴露组的多少倍。,RR1，表明暴露与疾病无联系；RR1时，提示暴露是危险因子。,RR值的关联强度参考表,英国男医生不同吸烟情况的肺癌死亡率 RR AR AR% 不吸烟 0.07(I0) 1.0 0 - 1-14支/日 0.57 8.1 0.50 - 15-24 1.39 19.9 1.32 - 25 2.27 32.4 2.20 - 0.65（I1） 9.3 0.58 89 RR=I1/I0 AR=I1-I0,2、归因危险度(attributable risk，AR),又称特异危险度或率差(rate difference，RD)指暴露组发病率与非暴露组发病率的差值，表示疾病危险完全归因于暴露因素的程度。,2、归因危险度(attributable risk，AR),简化为：,英国男医生不同吸烟情况的肺癌死亡率() RR AR AR% 不吸烟 0.07(I0) 1.0 0 - 1-14支/日 0.57 8.1 0.50 - 15-24 1.39 19.9 1.32 - 25 2.27 32.4 2.20 - 0.65（I1） 9.3 0.58 89 RR=I1/I0 AR=I1-I0,相对危险度和特异危险度的意义：,RR说明个体在暴露情况下比非暴露情况下增加暴露因素所致疾病的危险程度的倍数，具有病因学意义。AR是针对人群来说，在暴露情况下比非暴露情况下增加暴露因素所致疾病的超额数量，消除暴露因素，就可以减少这一数量的疾病，具有疾病预防和公共卫生学意义。,意义RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大， 即公共卫生意义较大,RR与AR的区别,（1/10万人年）,RR与AR,RR针对个体而言，具有病因学意义AR针对群体而言，具有公共卫生学意义,3、人群归因危险度(population attributable risk，PAR),全人群发病率或死亡率（It）与非暴露组发病率或死亡率（Io）的差值,PAR表示人群中由于某因素的暴露而引起的发病率或死亡率。即暴露人群与一般人群比较，所增加的疾病发生率的大小其数值的意义为：若PAR=3，说明人群中由于对某因素的暴露造成了3的人发生或死于某病。PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大,即实际死亡人数与预期死亡人数之比。当以全人群资料作为对照时，研究对象数量较少且发病率较低时