急性冠脉综合征抗凝治疗纤溶低分子肝素

急性冠脉综合征抗凝治疗,北京同仁医院心脏中心王吉云,ACS抗凝治疗的重要性 关注ACS出血风险，选择合理治疗 达肝素ACS急性期和延长期治疗研究,斑块破裂,血小板黏附,聚集,血小板激活凝血级联激活,部分闭塞性动脉血栓形成&UA,微小血栓栓塞 & Non-STEMI,完全性动脉血栓栓塞& ST EMI,ACS的病生理机制,Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.,主要机制: 斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性)次要机制: 斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛 粥样斑块因脂质浸润而急剧增大,血小板黏附,血小板聚集,活化凝血级联激活,凝血酶生成纤维蛋白生成,血栓形成,PCI本身也可诱发血栓形成,内膜损伤斑块破裂炎症,血栓形成,AMI闭塞性血栓的构成以混合性血栓为主,91例透壁心肌梗死患者的尸解资料血小板血栓 15% (14 of 91)以血小板为主的混合血栓 5% ( 4 of 91)以纤维蛋白和红细胞为主的混合血栓 80% (73 of 91),K. Peter Rentrop, MD Thrombi in Acute Coronary Syndromes Revisited and Revised Circulation. 2000;101:1619.) Sinapius D. Zur Morphologie verschliessender Koronarthromben. Dtsch Med Wochenschr. 1972;97:544551.,这提示抗凝治疗与抗血小板治疗同等重要,抗凝治疗是ACS治疗的重要环节,Eur Heart J.2011,28:15981660,2011ESC指南抗凝治疗推荐患者在接受抗血小板治疗的同时应接受抗凝治疗,常用抗凝药物,普通肝素： 低分子肝素： 戊糖：磺达肝癸钠 水蛭素类：比伐卢丁,普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性,普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性,低分子肝素平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性,肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性,普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性,戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性途径 （接触性血栓 ）,组织因子途径 （自身性血栓）,新的血栓分类,XIIa,血小板激活,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素： 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝癸钠 只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性,ACS-STEMI治疗：必须使用抗凝剂,2012 ESC ACS-STEMI指南： 直接PCI：必须使用一种注射型抗凝剂（IC级） 溶栓治疗：推荐同时使用抗凝剂直至血管再通，或在住院期间使用最多至8天 （IA级） 保守治疗：推荐DAPT基础上加用一种抗凝剂,所有患者均推荐在抗血小板药物基础上加用抗凝剂（IA）单纯保守治疗的患者推荐住院期间全程使用抗凝剂至出院（IA）,权威指南推荐UA/NSTEMI,ACC/AHA指南抗凝治疗推荐,权威指南推荐UA/NSTEMI,LOE：证据级别,选择抗凝治疗时应全面考虑患者的个体情况如缺血风险、出血风险、接受介入治疗的时间点等，应结合病人的指标和既往病史综合考虑,2012年ACC/AHA UA/NSTEMI指南更新，仍继续延用该推荐,J Am Coll Cardiol 2011;57:e215367,不同低分子肝素（LMWH）的选择应考虑 疗效与安全性 足够多证据研究支持 充分评估出血风险,关注出血风险，选择合理治疗,出血并发症对ACS患者预后的影响肾功能不全与ACS患者出血风险低分子肝素在肾功不全ACS患者的应用,ESC指南中出血分级标准,TIMI出血分级标准,GUSTO出血分级标准,ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS,GRACE：大出血事件显著增加ACS患者死亡率,Moscucci M et, et al. Eur Heart J 2003;24:1815-1823,院内死亡患者比例 (%),*p0.001,全部ACS,不稳定性心绞痛,NSTEMI,STEMI,出血事件显著增加患者30天死亡风险(OASIS 注册/OASIS-2及CURE),John W. Eikelboom, et al. Circulation 2006;114: 774 - 782,风险 5倍P0.0001,出血患者,未出血患者,30天死亡率( % ),33676,33419,33157,32990,32879,32769,32710,470,459,440,430,420,410,408,(天),患者例数未出血出血,N=34146,出血事件显著增加患者住院时间及花费 (GUSTOb研究),住院天数,费用(美元),p0.01,p0.01,无出血,轻度出血,中度出血,大出血,无出血,轻度出血,中度出血,大出血,Rao SV, et al. Am Heart J. 2008 Feb;155(2):369-74,增加住院天数,增加医疗花费,GRACE：ACS患者出血危险因素多变量模型分析,Moscucci M , et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,GRACE： NSTEMI患者出血危险因素多变量模型分析,Moscucci M , et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,肾功能不全ACS患者出血风险显著升高,ACS患者肾功能不全显著增加院内死亡及出血发生率,不同程度的肾损伤,院内死亡率(%),p=0.0013,院内出血事件发生率(%),p=0.0509,正常,轻度,中度,重度,正常,轻度,中度,重度,*各类肾功能组间比较 p0.0001,J J Santopinto, et al. Heart 2003;89:1003-1008,GRACE：肾功不全ACS患者出血及死亡率显著增加,*,*,GRACE (n=11774),患者比例(%),死亡,大出血,*各类肾功能组间比较 p0.0001,J J Santopinto, et al. Heart 2003;89:1003-1008,GRACE：肾功不全ACS患者出血及死亡率显著增加,*,*,GRACE (n=11774),患者比例(%),死亡,大出血,死亡,心肌梗死,脑卒中,大出血,* *,* *,*,患者比例(%),GRACE：肾功不全NSTEMI/UA患者出血及死亡率显著增加,GRACE (n=11774),各类肾功能组间比较 *p0.05, *p 50 but 30 but 50 ml/min), 重度(Clcr 30 ml/min). 治疗：Enoxaparin 预防剂量，qd X 4 d. 主要结论：抗 Xa因子清除随肾功能受损程度的加重而降低. 与正常对照组比较，用药第四天时，肾功能严重受损患者抗 Xa因子清除显著性降低 (39% ，p=0.0001),依诺肝素在肾功能不全患者中的应用,Sander ink GJ,et al. Thromb Res 2002;105:22531,依诺肝素抗凝效应在肾损害患者清除减慢,肾损害患者第4天抗-Xa活性清除率较正常受试者降低比例,Sander ink GJ,et al. Thromb Res 2002;105:22531,P=0.0001,-17,-17,-39,清除率降低比例,轻度肾损害,中度肾损害,重度肾损害,依诺肝素抗凝效应在肾损害患者明显蓄积,肾损害患者第4天抗-Xa活性AUC(0-24)较正常受试者升高比例,Sander ink GJ,et al. Thromb Res 2002;105:22531,P=0.0001,20,21,65,AUC(0-24)升高比例,时间(hours),Yves CADROY, et al. Thrombosis Research 1991;63:385-390,依诺肝素抗凝效应在肾损害患者代谢减慢,血浆浓度(抗-XaU/ml),肾功能不全肾功能正常,依诺肝素 0.5mg/Kg SC.,清除率(Lh),r=0.85P=0.001,肌酐清除率(ml/min),依诺肝素清除率与肌酐清除率相关,N=445,Richard C. Becker, et al. Am Heart J 2002;143:753-759,依诺肝素增加肾功不全者出血发生率,出血患者比例(%),Anthony T. Gerlach, et al. Pharmacotherapy 2000;20(7):771-775,总体出血,大出血,全因死亡,p0.01,p0.001,p80(ml/min),达肝素在肾损害患者无明显蓄积,达肝素在肾损害患者抗Xa活性无蓄积效应,达肝素在老年肾损害患者无明显蓄积,Enrico Tincani, et al. Haematologica 2006;91 : 976-979,* 患者为65岁以上，需要制动3天以上的急症患者，应用达肝素预防血栓治疗； 达肝素给药剂量：75岁或有栓塞病史者接受2500单位天/，其他患者接受2500单位/天,第六天抗-Xa活性水平,达肝素ACS研究荟萃分析：主要出血发生率与安慰剂相似,1n.s. ：无显著性,Carin Larsson-Backstrm, et al. Concomitant use of aspirin and prolonged treatment with dalteparin in unstable coronary artery disease risk of major bleeding events?,达肝素减少出血风险作用较好,0.01,0. 10,1.00,10. 00,100. 00,1,1,2,4,亭扎肝素,瑞威肝素,依诺肝素,达肝素,Lisa R. Dolovich, et al. Arch Intern Med.2000;160:181-188,低分子肝素更好,普通肝素更好,低分子肝素和普通肝素比较导致大出血的比较,研究数量,相对风险,对肾功能不全患者使用LMWH的建议,1 . 监测抗Xa水平：皮下注射LMWH 4小时后监测：LMWH：抗Xa水平目标值为0.6- 1.0IU/mL抗凝治疗后第二或三天进行监测，避免过渡抗凝。对于严重肾功能不全(GFR65岁患者和897名75岁患者的研究结果中显示：达肝素应用于老年人的疗效与年轻人无差异在之后的临床评估和文献报告中达肝素在老年患者与年轻患者中未显示出差异,达肝素出血指数较低,出血指数(),Rodger L. Bick, et al. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis1999;5(supp.l 1): s63-s66,对每位NST-ACS患者肾功能通过计算CrCl或eGFR评估，需要特别关注老年、女性和低体重患者. (IC) 无禁忌的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗，根据肾功能调整药物剂量(IB). 合并CKD的患者在评估风险-效益比后适合行血管重建治疗，建议行外科搭桥或介入治疗(IB),2011年ESC关于NST-ACS伴CKD患者的建议,ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS,2011年ESC关于出血并发症的建议,建议在基线特征（通过应用风险评分），出血类型及药物治疗时间基础上对出血风险进行评估(IC)在高危出血者，联合应用可以减少出血风险的药物或药物与非药物治疗措施（血管穿刺路径）(IB).由于输血可能对结果产生有害影响，因此仅在对患者具体情况作出评估并排除了红细胞压积25%或血红蛋白水平7%g/dl的血流动力学稳定的患者后，方有指征输血(IB),输血ACS患者30天累积死亡率显著增加,时序检验 P0.001,输血 2398 2356 2317 2274 2237 2221 2189未输血 21684 21408 21248 21162 21102 21062 20884,Sunil V. Rao, et al. JAMA.2004;292(13):1555-1562,30天累积死亡率,输血,未输血,患者数,(GUSTO Iib/ PURSUIT/ PARAGON B研究)显示输血与患者死亡风险的增加相关,院内死亡率(%),Aspirin*,THN*(噻吩并吡啶类药物),LMWH,UFH*,GPIIb/IIIa,GRACE：停止抗凝治疗可导致死亡率明显增加,Frederick A. Spencer, et al. Circulation 2007;116:2793-2801,* p0.001,* *p0.05,达肝素ACS急性期和延长期的应用,达肝素良好的抗凝疗效成为第一个被批准用于UCAD的LMWH 达肝素在延长期应用的证据强于其他LMWH,达肝素具有显著的抗凝疗效,FRISC研究: 显著降低急性期死亡/心梗风险,FRISC study group. Lancet. 1996;347:561-568,1996年根据FRISC研究结果，达肝素成为第一个被批准用于治疗UCAD的低分子肝素(发表于LANCET杂志),达肝素具有显著的抗凝疗效,FRISC study group. Lancet. 1996;347:561-568,关于延长期抗凝治疗的临床研究,FRISC 达肝素关于ACS延长期抗凝治疗的研究 TIMI 11B 依诺肝素关于ACS延长期治疗研究 FRAX.I.S 那曲肝素关于ACS急性期、延长期治疗的研究,达肝素具有显著的抗凝疗效,FRISC II: 延长期使用显著降低死亡/心梗风险,Husted S. E, et al. Eur Heart J. 2002;23:1213-1218,达肝素延长治疗使高危患者更加获益,0,1,2,3,4,5,6,7,8,ST depression,Death at 3 months,Placebo,Dalteparin,Lindahl et al (2000),p=0.045,p=0.04,p=0.009,Tn-T 0.03g/l,Tn-T 0.03g/land ST depression,FRISC II：达肝素延长治疗期的安全性,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,615天,1530天,3045天,4560天,6090天,主要出血事件 (%),达肝素,安慰剂,Husted et al., Eur Heart J 2002,P=NS,FRAXIS：3个月时那屈肝素组心血管事件显著增加,3个月时，那屈肝素14天组，死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建发生率显著增加,死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建发生率（）,55,54.4%,58.8%,P=0.03,肝素组,那屈肝素6天组,那屈肝素14天组,FRAX.I.S Study Group. Eur Heart J 1999;20:1553-1562,51,53,55,57,59,FRAXIS：那屈肝素组出血事件显著增多,14天时严重出血事件：那屈肝素14天组显著大