睡眠障碍的防治

睡眠障碍的防治宁波市精神病院胡恒章,1,目 录,2,1、什么是睡眠障碍2、睡眠障碍分类3、睡眠障碍的防治,睡眠障碍的定义,睡眠障碍是指睡眠出现问题，包括睡眠前、后及睡眠过程中；入睡和觉醒时出现出现的异常行为或感受；可伴有或不伴有不适体验。 失眠是最睡眠障碍中最常见的一种，是对睡眠的质和量的不满意状态，同时伴有明显的思睡和不适感，如疲乏无力、精神委靡等。,睡眠障碍的发病率,2002年3月21日国际睡眠日调查，失眠者占总人群28%，可疑失眠者占17.4%。 日本统计因睡眠每年造成300亿美元经济损失。 2015年国际睡眠日主题：健康心理，良好睡眠。,失眠的危害,痛苦感就医的主要原因对身体健康的影响剥夺睡眠可致人衰竭死亡对行为的影响50%交通事故对工作效率的影响生产率下降可以导致心理问题或引发精神疾病抑郁症、精神分裂症,睡眠障碍的常见类型,1、失眠。如心理、生理性失眠等2、与呼吸相关的睡眠障碍。呼吸暂停综合征3、过度睡眠。如发作性睡病4、昼夜睡眠节律障碍。如时差变化、倒班5、异态睡眠。如睡行、夜惊、梦魇6、与运动相关的睡眠障碍。如磨牙7、独立症候群。如打鼾、梦呓8、其他睡眠障碍。如环境性睡眠障碍9、与其他疾病相关的睡眠障碍。癫痫10、其他精神行为障碍。各种精神疾病,失眠国际分类,1、适应性睡眠障碍（急性失眠）2、心理、生理性失眠3、矛盾性失眠（睡眠状态感知不良）4、特发性失眠5、精神障碍所致失眠6、睡眠卫生不良7、青少年行为性失眠8、内科疾病所致失眠9、药物或物质乱用所致失眠10、非器质性失眠11、生理性失眠（待分类型）,宾夕法尼亚队列研究：慢性失眠患者高血压风险为睡眠正常者的2.2倍,Fernandez-Mendoza J et al. Hypertension. 2012 Oct;60(4):929-35.,8,宾夕法尼亚队列研究纳入1741例完成实验室睡眠评估的人群。其中786无高血压，平均长达7.5年的随访。记录高血压事件的发生数。使用正常睡眠者结果作为基准，矫正其他两组OR。慢性失眠患者高血压风险OR=2.24 (1.19-4.19；CI=95%，矫正年龄、性别、睡眠呼吸障碍、肥胖等风险因素)。其中，慢性失眠且睡眠时长6h的亚组，OR=3.75(1.58-8.95；CI=95%)。,高血压比值比 OR (CI=95%),高血压事件定义为自述存在因较高的血压获得相应治疗。慢性失眠定义为抱怨出现为期一年以上的失眠症状。睡眠质量差定义为存在中度至重度的睡眠问题抱怨，包括难以入睡、睡眠难以维持、早醒或是睡后无恢复。睡眠正常者为排除以上两类外的人群。,p=NS,p0.01,p0.05,荟萃分析：失眠显著增加心血管疾病患病风险,Sofi F et al. Eur J Prev Cardiol. 2014 Jan;21(1):57-64.,9,一项含有2011年12月之前发表的13项前瞻性研究的荟萃分析。覆盖共计122,501名患者，随访时间3-20年。共计发生6332例心血管事件发生(含急性心肌梗死、冠心病、卒中及因上述疾病死亡者)。失眠显著增加心血管疾病患病风险，RR=1.45（95% CI，1.29-1.62；p0.0001）。,失眠患者卒中患病风险比非失眠者高54%,Wu MP et al. Stroke. 2014 May;45(5):1349-54.,10,失眠组患卒中入院风险 IRR 95% CI,一项纳入21,438名失眠患者和64,314名非失眠者的长达四年的回顾性队列研究。人群数据来源于台湾健康保险数据库。使用国际医学操作分类(第九版修订稿) ICD-9-CM定义失眠及卒中，并排除睡眠呼吸暂停患者。所有试验者试验开始前均未被诊断为卒中、睡眠呼吸暂停和失眠。主要结局指标为第一次卒中急性发作入院治疗。结果显示：失眠患者的卒中患病风险比非失眠者高54%(IRR=1.85；矫正风险比HR=1.54；95% CI 1.38-1.72)。65岁以上组，失眠同样显著增加卒中风险(IRR=1.71，p0.0001)。,IRR：发生率比（失眠患者较非失眠者患有卒中的相对风险）,p=0.0268,p=0.0002,p0.00001,p0.00001,p0.00001,p1)。,老年人失眠及睡眠问题高发，且有发病率逐年上升的趋势,1. Foley DJ et al. Sleep. 1995 Jul;18(6):425-32. 2. Liu X et al. Sleep. 2005 Dec;28(12):1579-87. 3. 刘海娟等. 中国老年学杂志. 2010:30(8):2198-200.,12,Foley DJ 1995(n=9282)1,Liu X 2005(n=1679)2,刘海娟 2010(n=2102)3,老年人睡眠问题发生率,Foley DJ研究依托于1982年开始的美国老年确定人群流行病学调研(EPESE)，包括美国三个地区65岁及以上的10,294名受访者。Liu X研究于1997年进行，包括山东五市65岁及以上的1820名受访者，采用DSM-IV定义失眠。刘海娟研究于2007-2008年间进行，纳入22省市60岁及以上的2200名受访者(每省100名)，PSQI7定义为存在睡眠问题。根据已有的三份较大样本量的研究显示，老年人失眠及睡眠问题高发，且近年来达到近50%水平。,老年人的失眠多种表现共存,刘海娟等. 中国老年学杂志. 2010:30(8):2198-200.,13,一项2007-2008中国22省60岁及以上老年人睡眠问题的问卷调查，成功回收有效问卷2102份，1048名老人存在睡眠问题。使用匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评价睡眠质量。定义PSQI7为存在睡眠问题；单项得分1时，则表明存在该项睡眠问题。在存在睡眠问题的老人中，日间功能、入睡时间、睡眠效率及睡眠质量问题是最常出现的问题。,老年人存在的具体睡眠问题分布,多种因素可能引发老年人的睡眠问题,14,浅度睡眠(N1/N2)随年龄增加而延长，速动眼相及慢波睡眠(SWS)却随年龄增加而比重减少，而SWS是组织代谢恢复的核心,常伴随关节炎、慢性疼痛、抑郁等，高血压、胃肠道问题、泌尿系统问题、骨关节炎、髋损伤、纤维肌痛、消化性溃疡、呼吸系统疾病及其他睡眠障碍都可能增加失眠的风险,除作用于精神系统的药物外，/阻滞剂、茶碱、沙丁胺醇、伪麻黄碱、糖皮质激素、甲状腺激素等都可能引起老年人失眠问题,白天睡眠过多且睡眠时间不固定、存在某些不良生活习惯，如睡前引用咖啡、浓茶、剧烈运动等,1. Crowley K et al. Neuropsychol Rev. 2011 Mar;21(1):41-53. 2. Siddiqui et al. Aging and lung disease respiratory medcine 2012, pp 173-188. 3. 陈果果等. 全科护理. 2011;9(3):747.,疾病,药物,生活,生理,老年人日间过度睡眠可能是认知功能下降的一个相关风险因素,Jaussent I et al. Sleep. 2012 Sep 1;35(9):1201-7.,15,一项1999-2001年开始的法国三城市4896名65岁及以上老年人长达八年的探究睡眠问题与认知功能下降相关性的研究。研究排除了痴呆患者。采用简易精神状态检测MMSE评价认知能力(24为认知功能正常)。对应睡眠问题主要包括日间睡眠过度(EDS)、难以入睡(DIS)、起夜(DMS)、早醒(EMA)。矫正MMSE基线值、性别、年龄、教育程度等基线特征及BMI、慢性疾病、抑郁、服用催眠药物等混杂因素，OR=1.26(1.02-1.56，CI=95%，p=0.03)。EDS可能是老年人认知功能下降的独立相关风险因素。,老年人过长或过短的睡眠均可能伴随多种心血管疾病风险,Aggarwal S et al. Clin Cardiol. 2013 Nov;36(11):671-6.,16,一项横断面研究睡眠时长和心脑血管疾病关系的研究，样本来源自2007年至2008年间美国国家健康与营养调查的6538例报告睡眠时长的调查。平均年龄60以上，睡眠平均时间6.85小时。以每日睡眠6-8小时为基准，计算8h (n=138)时心血管疾病发生的OR值，矫正性别、年龄、BMI、总胆固醇水平、高密度脂蛋白、吸烟、收缩压、睡眠呼吸暂停病史、家族心脏病史等因素。睡眠8h组冠脉疾病(CAD)和心绞痛高发。,各睡眠时间的心血管事件风险OR 95%CI,*,*,*,*,*,*：p24h的BZDs带来更高的事故风险，且在使用一个月后，事故风险呈现逐渐增高的趋势。,以驾驶情况为例。根据荟萃分析BZDs的使用可能带来60%(OR=1.59，95%CI 1.10-2.31)至80%(OR=1.81，95%CI 1.35-2.43)的交通事故增加1。这一问题在半衰期较长的BZDs更为显著2。,驾驶事故风险(RR),老年人使用BZDs伴随更多的跌倒致骨裂,Xing D et al. Osteoporos Int. 2014 Jan;25(1):105-20.,22,一项纳入2013年1月前发表的25项针对BZDs与跌倒致骨裂的研究(含19项病例对照研究和6项队列研究)的荟萃分析。涵盖BZDs包括地西泮、氯硝西泮、氯氮、美达西泮、硝西泮等。排除仅以跌倒，而为统计骨裂的研究。其中有共计18项研究仅针对65岁及以上老人。使用BZDs伴随更高的骨裂风险RR=1.25 (1.17-1.34，95% CI，p0.001)。针对65岁及以上老人，使用BZD同样可能伴随更高的骨裂风险RR=1.26(1.15-1.38，95% CI，p0.001)。根据已有文献，跌倒与BZDs的镇静及肌松作用相关。据推测，BZDs可能导致的知觉、步态、视觉和平衡损害有关。,BZDs加重呼吸系统疾病老年患者症状,Vozoris NT et al. 2014 Aug;44(2):332-40.,23,一项新纳入2003-2009年177,355名66岁及以上患有COPD(慢性阻塞性肺病)的老年患者的队列研究，最终分别选取48,915名使用BZDs和不使用BZDs的患者。记录上图中各项终点。使用BZDs可能伴随COPD老年患者的呼吸功能恶化。,BZDs使用老年患者COPD恶化风险 OR 95% CI,老年人长期使用BZDs可能引发痴呆,Wu CS et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2009 Jul;17(7):614-20.,24,一项基于台湾健康保险数据库的队列研究。纳入779名痴呆患者及4626名对照者。平均年龄75.6岁(SD=9.1)。使用至少满足两项ICD-9-CM 定义的痴呆诊断项定义痴呆，作为研究结局。BZDs使用情况分为两个亚组，即使用BZDs、佐匹克隆、唑吡坦组和仅使用BZDs组。并依据累积剂量和总使用时长分别划分3个亚组。定义使用超过180天为长期使用。长期使用BZDs伴随着更高的痴呆风险(OR=1.24)，且累积使用剂量越高，使用时间越长，风险越高。,a：矫正包括情绪障碍、焦虑、精神障碍、酗酒、高血压、糖尿病、血脂异常和脑血管疾病b：仅为使用长期(180D)使用BZDs者，排除使用佐匹克隆和唑吡坦c：DDD即每日标准使用剂量，累积剂量至使用周期内总使用剂量,老年人使用BZDs多自察出现耐受性及依赖性,Voyer P et al. Can J Aging. 2010 Jun;29(2):205-13.,25,肯定回答率,一项包含2785名65岁以上加拿大魁北克省老年人健康问卷调查，其中707名为BZDs使用者，涉及的BZDs包括劳拉西泮(42.3%)、奥沙西泮(21.3%)、氯硝西泮(9.9%)和替马西泮(8.3%)等。使用DSM-IV-TR量表衡量是否存在依赖性。根据DSM-IV-TR量表，9.5%(67名)的老年人存在依赖性。然而43%(304名)的患者认同自己存在依赖性。同时还存在大量的老年人认同自己出现耐受性及成瘾性，且药效出现下降。,BZDs类药物的非选择性可能导致其多种不良反应,Dolder CR et al. CNS Drugs. 2008;22(12):1021-36.,26,1镇静安眠,2抗焦虑,3肌肉松弛,5认知记忆障碍,唑吡坦，扎来普隆：选择性作用于1，不良反应相对少,佐匹克隆、BZDs：作用于所有GABA受体亚型,与BZRAs结合的GABAA受体亚基主要分为1、2、3、5四种亚型以唑吡坦为代表的non-BZDs选择性作用于1，不良反应相对较少,老年人失眠指南推荐以唑吡坦为代表的non-BZDs/短-中效BZRAs,27,2008美国成人慢性失眠评估及管理指南建议使用短-中效BZRAs，包括唑吡坦、右佐匹克隆、扎来普隆及替马西泮，或使用雷米尔通；老年患者用药策略与年轻患者大体相似，但是使用剂量更低(雷米尔通除外)，需更慎重考虑药物相互作用和副作用。2012中国成人失眠诊断与治疗指南建议老年患者推荐应用non-BZDs或褪黑素受体激动剂 (雷米尔通，不包括褪黑素)；呼吸系统疾病患者BZDs慎用。共病精神障碍患者应由精神科执业医师按照专科治疗原则和控制原发病，同时治疗失眠症状。,0：无影响；+：轻度后果；+：中度后果；+：严重后果。,1. Schutte-Rodin S et al. J Clin Sleep Med. 2008 Oct 15;4(5):487-504. 2.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,常见BZRAs的安全性评价,调查表明，Non-BZDs镇静安眠效果确切,Hoffmann F et al. Ger Med Sci. 2013 Jul 18;11:Doc10.,28,GPs回答为强非常强的比例,一项包括458名全科医师(GPs)和202名社区药师(CPs)的问卷调查，调查围绕BZDs和Z-drug(Non-BZDs)的疗效及安全性进行讨论，并按照GPs和CPs分开统计。疗效方面针对减少睡眠时间、减少起夜次数、增加总睡眠时长、醒后有恢复感和改善日渐功能的效果分为缺乏/很小/小、中等、强/非常强三类。以GPs为例，认为使用non-BZDs具有较强疗效的GPs多于BZDs的。这在CPs组也有类似的看法。,调查表明，Non-BZDs总体被认为获益大于风险,Hoffmann F et al. Ger Med Sci. 2013 Jul 18;11:Doc10.,29,一项包括458名全科医师(GPs)和202名社区药师(CPs)的问卷调查，调查围绕BZDs和Z-drug(Non-BZDs)的疗效及安全性进行讨论，并按照GPs和CPs分开统计。安全性方面针对耐受性、停药反应、成瘾(渴求药物)、混乱和跌倒发生频率分为从不/很少/少见、有时、经常/非常频繁三类。以GPs为例，认为使用non-BZDs经常出现以上不良反应的GPs少于BZDs的。这在CPs组也有类似看法。针对老年人，GPs认为使用BZDs和non-BZDs利大于弊的比例分别为14.0%和46.5%，CPs组则为21.3%和41.2%。,GPs回答为经常/非常频繁比例,唑吡坦可有效改善老年人失眠问题,王雪芹等.中华精神科杂志. 2010:43(2):106-110.,30,一项中国纳入115名65岁的老年原发性失眠患者的多中心自身对照试验。每晚睡前服用5mg唑吡坦，治疗3周。分别记录基线及治疗后第一周周末和第三周周末的总睡眠时长和睡眠潜伏期，并使用PSQI评价睡眠质量。使用唑吡坦，显著增加睡眠时长，减少睡眠潜伏期，改善日间功能。,总睡眠时间(h),睡眠潜伏期(min),*与基线比较p0.01,唑吡坦达峰时间短、半衰期适中,1.思诺思(唑吡坦)说明书. 2, 三辰(佐匹克隆)说明书. 3. 百介民(扎来普隆)说明书. 4. Tsutsui S et al. J Int Med Res. 2001 May-Jun;29(3):163-77. 5.王雪芹等.中华精神科杂志. 2010:43(2):106-110. 6. Roger M et al. Clin Ther. 1993 Jan-Feb;15(1):127-36.,31,以唑吡坦为代表的non-BZDs多能较快达峰，且半衰期较短。唑吡坦较佐匹克隆可显著减少睡眠潜伏期4。针对于老年人，相比基线唑吡坦可缩短40min睡眠潜伏期5。因老年人肝脏清除率降低，平均半衰期平均可达3小时。根据已有的临床研究，5mg和10mg的唑吡坦可分别维持平均6.8和7.1小时的睡眠时长6。,唑吡坦日间功能损伤相对较少,Zammit G. Drug Saf. 2009;32(9):735-48.,32,需强调安眠药的使用剂量和使用时间，以减少不良反应的发生，而这一点在老年人中尤为重要,使用唑吡坦不显著增加跌倒风险,Obayashi K et al. Drugs R D. 2013 Jun;13(2):159-64.,33,一项回顾性分析，旨在评价住院病人服用镇静安眠药后的跌倒风险。样本来自于2007年10月至12月三个月间的3683名患者，其中跌倒病人共计92例，平均年龄为64.7岁(SD=19.5)，人群平均年龄56.5(SD=18.6)。针对安眠药单药，矫正利尿剂及抗凝剂等可能增加跌倒风险的因素。年龄的增加及镇静安眠药的使用均显著增加跌倒风险(OR=1.02/2.17)。其中，溴替唑仑、佐匹克隆、艾司唑仑的使用均可能显著增加跌倒风险；唑吡坦及三唑仑的使用不显著增加跌倒风险(p=NS)。,唑吡坦不显著增加呼吸暂停或低气流事件,Quadri S et al. J Clin Sleep Med. 2009 Apr 15;5(2):122-9.,34,Index=事件数/总睡眠时间,呼吸暂停/低气流系数*,中枢性呼吸暂停/低气流系数,阻塞性呼吸暂停/低气流系数,晨起事件系数,ESS得分,p0.001,p0.001,p0.001,p0.001,p=0.21,一项长达三年的纳入20名特发性中枢性睡眠呼吸暂停（ICSA）患者的研究，平均年龄55岁(SD=9)。患者每晚临睡前30min服用10mg的唑吡坦，并于每三周评估一次药物治疗的副作用，使用ESS评价日间思睡程度，并于治疗开始的6-10周后进行多导睡眠图（PSG）监控来评价疗效。结果显示使用唑吡坦ICSA患者中枢性呼吸暂停/低通气减少发生率显著减少(p0.001)，且不显著增加阻塞性呼吸暂停/低气流事件发生(p=0.21)，显著改善睡眠连续性及日间思睡状况明显改善。,唑吡坦反跳性失眠几率更低，不良反应更少，潜在依赖性更小