中国药科大学药理学合成抗菌药喹诺酮类

第10章 合成抗菌药,1. 喹诺酮类药物2. 磺胺类药物3. 其他合成抗菌药,第一节 喹诺酮类药物,一、喹诺酮类( quinolonos ) 概述 含4 - 喹诺酮基本结构。 发展迅速，使用广泛。 第一代：1962年萘啶酸 ( Nalidixic Acid )首先用于临床 ，因抗菌谱窄、口服吸收差，副作用多，已淘汰。,一、喹诺酮类概述,第二代：吡哌酸，1975年发现，对G杆菌的作用较萘啶酸强，对部分绿脓杆菌有一定作用，口服用于敏感菌的尿路、肠道感染。,一、喹诺酮类概述,第三代：氟喹诺酮类 诺氟沙星，1978年合成，在喹诺酮基本结构上连有氟原子，之后合成了一系列氟喹诺酮类药物。 血药浓度提高，组织内分布广，T1/2 长，抗菌谱扩大，对G 菌包括铜绿假单胞菌、 G球菌、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌有效。,一、喹诺酮类概述,第四代：氟喹诺酮类1997年以后出现，如莫西沙星、克林沙星等。增强了对G菌的作用，特别是对厌氧菌的作用。但对铜绿假单胞菌作用较差。,常用第三代氟喹诺酮类药物：,诺氟沙星 ( 氟哌酸，Norfloxacin )培氟沙星 ( 甲氟哌酸，Perflpxacin ) 依诺沙星 ( 氟啶酸，Enoxacin )氧氟沙星 ( 氟嗪酸，Ofloxacin )左氧氟沙星 ( 可乐必妥，Levofloxacin )环丙沙星 ( 环丙氟哌酸，Ciprofloxacin )洛美沙星 ( Lomexacin ) 氟罗沙星 ( 多氟哌酸，Fleroxacin ),常用第四代氟喹诺酮类药物：,司氟沙星 ( Sparfloxacin，司帕沙星 )克林沙星 ( Clinafloxacin )莫西沙星 ( Moxifloxacin ) 加替沙星 ( Gatifloxacin ) 曲伐沙星 ( Trovafloxacin ),氟喹诺酮类抗菌谱,杀菌药，抗菌谱广。对G菌和G菌杀菌力强，特别对G杆菌抗菌活性高。某些品种对铜绿假单胞菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、耐药菌及支原体、衣原体有效。第四代对G菌和厌氧菌的作用增强。,氟喹诺酮类抗菌机制,抑制G菌DNA回旋酶和G菌拓扑异构酶IV，阻碍细菌DNA的复制。,氟喹诺酮类抗菌机制,DNA回旋酶：2个A亚基 2个B亚基 A亚基将DNA正超螺旋后链切开缺口，B亚基使前链经缺口后移，A亚基将切口封闭，形成DNA负超螺旋。拓扑异构酶：2个C亚基 2个E亚基C亚基使DNA断裂和重接；E亚基使DNA前链后移，使DNA复制后期姐妹染色体分离。,在G菌中主要为拓扑异构酶，在G菌中主要为DNA回旋酶。,喹诺酮类抗菌机制,第13代喹诺酮类作用于DNA回旋酶A亚基，嵌入断裂DNA链中间，形成DNA回旋酶氟喹诺酮类复合物，抑制回旋酶的切口和封口功能，阻碍细菌DNA复制、转录，最终导致细菌死亡。 第4代喹诺酮类作用于DNA回旋酶A亚基、B亚基，也抑制拓扑异构酶。,喹诺酮类耐药性,常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等。 DNA回旋酶和拓扑异构酶变异。低度耐药性: 基因突变，DNA回旋酶A亚基变异，对药物的亲和力降低。高度耐药性：DNA回旋酶和拓扑异构酶同时变异。,喹诺酮类耐药性, 细胞膜孔蛋白通道减少，对药物通透性下降。 细菌主动泵出药物。 外排泵表达水平不断提高，是细菌多重耐药性的主要原因。 本类药物之间有明显的交叉耐药性，但与其他抗菌药物间无交叉耐药性。,氟喹诺酮类药动学,口服吸收良好 半衰期较长 体内分布广 组织浓度高 血浆蛋白结合率低,氟喹诺酮类临床应用,1.泌尿生殖道感染 尿道炎、前列腺炎、阴道炎、盆腔炎。对淋病有特效。2.呼吸系统感染 气管炎、肺炎。支原体、衣原体、军团菌肺炎，首选左氧氟沙星、莫西沙星等。3.肠道感染 各型菌痢、胃肠炎。伤寒、副伤寒（成人患者可首选）。4.G杆菌所致的骨、关节、皮肤软组织感染,氟喹诺酮类不良反应,少（5%10%）。1.胃肠道反应2.中枢神经系统反应：兴奋，偶有抽搐、精神症状，停药后可消失。3.过敏反应和光敏反应（光毒性反应和光变态反应）4.儿童软骨损害5.其他：肝、肾功能损害，跟腱炎，心脏毒性，眼毒性等。,氟喹诺酮类禁忌症,1.不宜常规用于儿童、孕妇和哺乳期妇女。 2.有精神病或癫痫病史者慎用。,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星 ( 氟哌酸，Norfloxacin ) 1. 广谱，对G菌有良好的抗菌活性，对部分G菌的抗菌作用强。对淋球菌、绿脓杆菌的作用强。2.吸收易受食物影响（生物利用度35-45%），宜空腹服药，血药浓度低，尿、肠道中浓度高。,诺氟沙星（ 氟哌酸，Norfloxacin）,3.治疗敏感菌所致的泌尿道感染、胃肠道感染、淋病及伤寒等。4. 不良反应较少，有胃肠道反应、过敏反应，可影响软骨组织的发育。 禁用于孕妇、哺乳期妇女、青春期前儿童、对本品过敏者。,环丙沙星( Ciprofloxacin，环丙氟哌酸）,1. 抗菌谱广，对G杆菌体外抗菌活性为本类中最强。耐药绿脓杆菌耐甲氧西林金葡菌(MRSA)产青霉素酶淋球菌 有良效产酶流感杆菌 对某些氨基苷类、第三代头孢菌素耐药的G和G菌敏感。 对军团菌、弯曲杆菌有高效。,环丙沙星( Ciprofloxacin，环丙氟哌酸 ),2. 生物利用度3860，体内分布广，组织中药物浓度较高。3. 用于呼吸道、泌尿道、胃肠道、腹腔及皮肤软组织感染。对前列腺炎有效。可治疗流脑 (能部分渗入脑脊液)。,氧氟沙星（ 氟嗪酸，Ofloxacin）,药动学特性优于诺氟沙星，口服吸收迅速完全，生物利用度89%。体内分布广，组织中药物浓度较高，胆汁内药物浓度为血药浓度的7倍，痰液、脑脊液中药物浓度较高，7090药物经肾排泄。 体内抗菌活性为诺氟沙星35倍。,氧氟沙星 ( 氟嗪酸，Ofloxacin ),用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道、骨、关节、耳鼻喉、眼、皮肤和软组织感染。 对结核杆菌抗菌活性高，对耐药菌株有效，抗结核的二线药物。 不良反应、禁忌证与诺氟沙星相似。,左氧氟沙星 ( Levofloxacin，可乐必妥 ),为氧氟沙星的左旋光学异构体1. 抗菌活性强G和G菌 氧氟沙星2倍。葡萄球菌、链球菌 环丙沙星24倍厌氧菌 环丙沙星4倍肠杆菌科 = 环丙沙星,左氧氟沙星（ Levofloxacin，可乐必妥）,2. 对支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。3. 生物利用度100%。4. 不良反应在本类中最少，主要为胃肠道反应。,司氟沙星（sparfloxacin）,口服吸收完全，t1/2 17.6h，长效。对G菌，特别是肺炎链球菌和葡萄球菌的抗菌活性明显增强。对支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的体内抗菌活性环丙沙星和氧氟沙星。,司氟沙星（sparfloxacin）,对厌氧菌抗菌活性良好。对某些耐药菌株也有效。但MRSA对其耐药。对结核杆菌有良好的抗菌活性，可用于耐药菌株感染。光毒性反应相对较高。广谱、