肝衰竭的靶向性支持治疗

肝衰竭的靶向性综合支持治疗,南 京 市 第 二 医 院江苏省传染病医院,肝衰竭发生机制的“三重打击”假学,对肝脏衰竭时相与机制的认识,免疫损伤,缺血缺氧,内毒素血症,上升前期,上升期,终末期（肝移植/死亡）,平台期,缺血缺氧、内毒素损伤机制为主,免疫损伤为主,免疫损伤加缺血缺氧,内毒素损伤机制参与,恢复期,合理的营养支持不可缺少,肝脏衰竭时相与治疗策略关系,肝脏功能衰竭分层治疗策略,上升前期 上升期 平台期 恢复期,肝衰竭时相,抗病毒治疗,消除病因/抗病毒治疗,免疫抑制治疗,免疫增强治疗,纠正凝血功能障碍/改善微循环,抗感染(内毒素血症）/营养支持治疗,血液净化/人工肝,干细胞移植,肝移植,转折点,急性反应期,感染期,3-24w,1-2w,time,Severity,肝衰竭靶向性综合支持治疗策略,肝衰竭集束化治疗策略,血液净化/人工肝改善内环境,营养支持治疗促进肝脏修复,组合式血液净化技术治疗重型肝炎与重症传染病,肝衰竭患者的肠内营养支持治疗,GAL-3对肝细胞生长的调控作用,危重症支持技术与重型传染病的跨学科整合,1,2,3,4,集束化治疗的模式初探,8,血液净化 肝衰竭治疗经久不衰的话题,补其不足，去其有余补充血液中缺乏物质清除血液中有害物质,人工肝治疗手段的变革,肝脏支持对蛋白结合/水溶性毒素进行全面净化器官支持非选择性清除细胞因子等炎性介质阻断或减轻肝脏继发性损伤, 进行 MOST治疗模式间歇性 - 延长性, 连续性单一方法 - 组合式治疗,为终末期肝病争取肝移植等待时间,清楚中分子物质、蛋白结合毒素，为肝细胞再生创造良好的内环境,改善肝衰竭患者内环境,清除小分子物质，预防与治疗感性脑病,为肝细胞修复争取时间创造条件,临床价值血液净化,肝衰竭各类细胞因子的分子量大小,大 血脂（LDL、HDL）分 蛋白 免疫球蛋白（IgG.M.A）子 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎症介质中 化学中毒分 胆红素子 维生素 尿素氮 肌 酐小 糖 水分 电解质(Na、K、Ca、Cl)子 水份（H2O）,血透,血滤,灌流,血浆置换,双重过滤,吸附疗法,各种血液净化技术清除的物质范围,血浆分离滤过透析,血液滤过透析,选择性血浆置换,白蛋白透析,临床技术特色血液净化,动脉血路,静脉血路,废血浆,新鲜血浆,根据血浆分离器种类：全血浆置换、选择性血浆置换,血浆置换,欧美 PE 报道荟萃,*32例 LT 存活,我国重型肝炎 PE 的治愈好转率,早, 中, 晚分期实际反映病情轻, 中, 重程度,我国 PE 状况,我国浙医大一院李兰娟教授率先开展97 年报告 45 例; 99 年 88 例2001 年 PE 治疗分层研究15 例急重或亚重肝半年存活率为 86.7%220 例慢重肝, 出院存活率为 43.2%江苏省 PE 治疗对照资料重肝晚期患者存活率与对照组无显著性差异中期患者存活率随并发症增多呈急剧下降趋势HRS 对病死率的影响较大,血浆置换治疗的扩展,女性 22岁甲状腺功能亢进合并戊肝感染肝功能衰竭甲亢危象昏迷治疗措施：原发病治疗血浆置换联合血液滤过集束化治疗恢复正常出院,血浆置换的缺陷,清除的局限性分布容积广, 生成速率快, 弥散性强 NH4, Cr 的清除; 水电解质平衡调节枸橼酸血症高钠血症, 低钙血症及代谢性碱中毒严重抑制 AKBR, 影响肝细胞再生透析失衡综合征诱发/加剧间质水肿, 脑水肿, 肺水肿,血浆置换+血液滤过透析,并列治疗Parallel connection串接治疗Series connection序贯治疗Sequential treatment,动脉血路,静脉血路,超滤废液,滤过液,透析液,血液滤过透析 (CHDF),血液滤过/血液透析滤过,女性 27岁妊娠26周合并肝衰竭（病毒性）感性脑病（II）CHDF持续治疗72清醒集束化综合治疗目前康复待出院,血浆滤过透析 (PDF),动脉血路,静脉血路,超滤废液,新鲜血浆,透析液,一个蛋白分离器,同时进行 SPE+CHDF,临床技术特色血液净化,Eguchi Yutaka PDF 的评价,Eguchi - 40W 膜FFP 20 单位 (2500 ml), 治疗 时间 6小时TBIL 降低 47%; TP, ALB 增高减少 FFP 的用量高流量透析 (3000 ml/h)节约 FFP 用量, 避免 PE 的不良反应低血钙, 高血钠, 代谢性碱中毒, 失衡综合征TBIL 降低基本等同于PE基本清除水溶性毒素,蛋白结合毒素变化,水溶性毒素变化,病例,男性 45岁 药物性肝衰竭 肝性脑病（II）CHDF持续治疗间断PDF治疗肠内营养支持,MARS 治疗流程图,血液肝细胞,正常肝细胞的生理解毒示意,血浆白蛋白,结合毒素,胆酸,生物转化,细胞转运蛋白,病例,累计病例143例总有效率78%主要针对肝衰竭合并 感染及感染性休克患者45岁男性，肝衰竭合并感染性休克 HR121次/分，BP95/55mmHg（去甲肾0.1ug/kg.min）抗感染基础上持续治疗48h后，循环稳定,重复通过白蛋白透析 (RPAD),4.5%白蛋白透析液3000 ml治疗6-8 h,重复通过白蛋白透析 (RPAD),刘强等, 中山大学附属第五医院血液净化中心,空肠造口,胃造口,鼻肠管,肝衰竭营养支持治疗,肝衰竭时能量代谢特点,1,2,3,肝脏能量消耗/人体总能量消耗=25%,总能量消耗较正常人要高18%30% （肝衰）原因：炎症反应综合征（SIRS）,营养物质的摄入及吸收均存在明显障原因：消化道反应,肝衰竭营养代谢紊乱临床表现,结果,低血糖、高血糖肝性脑病低钾、低钠血症代谢性酸中毒肠道屏障失衡,血糖波动,氨基酸代谢异常,低脂血症,电解质紊乱,酸碱平衡紊乱,营养代谢,营养支持的目的,能量供应,促进组织修复,免疫调理,补充糖、脂肪、维生素、微量元素等物质,蛋白质或氨基酸，保持正氮平衡,鱼油脂肪酸、结构脂肪乳、精氨酸等免疫营养,基本支持,高级支持,满足正常生命活动需求,免疫调理，减少炎症反应，为肝脏再生创造机会和条件.,營養照顧流程,營養照顧流程,三大营养物质应用情况,12.6,肝衰竭营养支持治疗的方法,怎么给最合适？,肝衰竭营养 研究现状,欧洲营养学会（ESPEN）急性肝衰竭的肠外营养（PN）指导意见,超急性肝衰竭（hyperacute LF）无需补充氨基酸，对急性和亚急性肝衰竭肠外营养（PN）0.81.2g/kg/d氨基酸或肠内0.81.2g/kg/d蛋白质是必要的,输注脂质（0.81.2g/kg/d）有助于减轻胰岛素抵抗,足量的葡萄糖（23g/kg/d）对防治低血糖至关重要。葡萄糖的替代品（木糖醇、山梨醇等）的益处未被证实，且这些替代品需在肝脏转化后才能被利用,肝衰竭营养支持病例,男性 22岁肝衰竭合并腹腔感染腹腔胀气明显纳差基本无法进食早起置鼻胃管，生理盐水肠道刺激静脉脂肪乳、氨基酸、10%糖水三合一支持肠鸣音恢复后予以康全甘肠内营养支持一周后腹腔感染控制，全肠内营养支持两周出ICU ，现肝功能基本正常出院,临床技术特色肠内营养支持,预防性治疗肝源性肠功能不全,预防性肠源性腹腔感染、减轻内毒素血症,提供肝细胞合成底物，促进肝细胞合成代谢,提供免疫营养底物，调控紊乱的免疫反应,为肝脏修复提供外源性支持，提高生存率,临床技术特色肠内营养支持,重型肝炎营养不良风险的筛查,重型肝炎肠内营养途径的探索,重型肝炎肠内营养配方的选择,改良的营养筛查方法在重型肝炎的应用,持续性经鼻肠内营养支持,康全甘在重型肝炎营养支持治疗中的疗效观察,肠内营养,口服营养（ Diet ）管道营养（ EN ）安全性价比好符合生理,EN的特殊性与重要性,肠道没有营养素直接供给，本身就会发生营养不良肠道粘膜有多种屏障功能(机械、生物、免疫、化学)人体最大的免疫器官和最大的细菌库与延迟营养支持比较，早期肠内营养能明显改善临床结局“粘膜营养”概念：30%来自动脉血，70%来自肠腔内营养物质,肝源性肠功能不全,中毒性鼓肠概念的延伸一个新的理念一个治疗的新策略减少腹腔感染等并发症,经典Wnt 信号通路与肝细胞再生,依托课题,肝细胞再生不良是重型肝炎死亡的主要原因从分子生物学层面调控肝细胞再生是重型肝炎治疗的根本措施GAL-3-调控肝细胞再生的新靶点，是重型肝炎治疗的新方向,Galectin-3在急性肝衰竭中的作用及其调控肝细胞生长的分子机制研究,Galectin-3,半乳糖结合凝集素家族中的一员功能复杂：1. 促进细胞增殖 2. 调节细胞粘附 3. 调节细胞凋亡 4. 参与免疫调节,依托课题肝细胞再生调控,Galectin-3可能参与Wnt信号通路的调节,依托课题肝细胞再生调控,Tatsuo S, Yukinori T,1,3 Tomoharu F，et al. Implication of Galectin-3 in Wnt Signaling.Cancer Res 2005; 65(9): 3535-7,GAL-3-调控肝细胞再生的新靶点,Galectin-3在肝衰竭病人血浆中表达显著变化,研究基础,Galectin-3可能通过调控肝细胞再生影响肝衰竭病人预后,研究基础,Galectin-3可作为肝衰竭预后诊断标志物,XXXXXXXXXXXXX图片,研究基础,GAL-3对肝衰竭预后的预测作用,小鼠源galectin-3逆转录病毒表达载体构建,将小鼠Galectin-3克隆至逆转录病毒表达载体pMXs-Puro逆转录病毒载体可将该基因整合进细胞和组织基因组实现体内外的Galectin-3的过表达,小鼠总RNA,RT-PCR,小鼠Gal-3 cDNA,克隆进载体,组装病毒,研究基础,研究基础,图 1过表达Gal-3促进原代肝细胞的增殖,图 2 定量PCR验证慢病毒可成功过表达Gal-3,早期肠内营养支持治疗为重型肝炎提供肝细胞再生底物，调控肠道功能，预防内源性感染,组合式血液净化技术改善重型肝炎内环境，为肝细胞再生创造良好的外部条件,通过基础与临床结合，危重症医学支持技术与重型肝炎专科治疗跨学科整合，为重型肝炎肝脏的修复争取时间与创造条件，提高生存率,集束化治疗的临床价值,以(半乳糖凝集素-3)GAL-3为研究基础，调控肝细胞再生能力，从根本上促进肝细胞修复与再生,崛起的二院、崭新的风采,4万平方米的新医技病房大楼预期2012年底完工并投入使用,4万平方米的新医技病房大楼预期2012年底完工并投入使用