药物化学调血脂药

第六章心血管系统药,思考：三高是哪三高？,三高是指：高血压,高血脂,高血糖。“三高”是心脑血管病罪魁祸首! 严重危害现代人健康,概述第一节 降血脂药第二节 抗心绞痛药第三节 抗高血压药第四节 抗心律失常药,概述,心血管系统疾病是一类严重危害人类健康的 多发病、常见病，包括高血脂、心绞痛、心律失常、 高血压、心力衰竭等，是人类健康的“头号杀手”心血管系统药主要作用于心脏和血管系统，能改善心 脏功能，调节循环系统各部分的血液分配本类药物上世纪70至80年代发展最快的一类药物，期 间平均每年开发七个新药，占上市新药的1/4左右，由 于发病多、病种多，所以是目前临床上各类药物中最 庞杂的一大类,常用的心血管系统药物包括调血脂药、抗心绞痛药、抗高血压药、抗心律失常药、抗血栓药、抗心力衰竭药等，是临床上非常重要的一大类药物。,第一节 调血脂药,血脂是指血浆或血清中的脂质,以各种血浆脂蛋白的形式存在。,游离胆固醇(CH),胆固醇酯(CE),甘油三酯（TG）,磷脂,血脂,血浆脂蛋白,乳糜微粒（CM）,极低密度脂蛋白（VLDL）,中等密度脂蛋白（IDL）,低密度脂蛋白（LDL）,高密度脂蛋白（HDL）,8,第一节 调血脂药,为什么要降血脂？,脂代谢失常是心脑血管疾病的致病原因,高脂血症：血浆总胆固醇 5.7mmol/L；三酰甘油 1.7 mmol/L,又称抗动脉粥样硬化药。它通过影响胆固醇、三酰甘油的合成与代谢，预防和治疗动脉粥样硬化及冠心病。,什么是调血脂药？,调血脂药,影响胆固醇合成的药物,影响胆固醇及甘油三酯代谢的药物,调血脂药分类,HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）：洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀,苯氧乙酸类（贝特类）:氯贝丁酯、双氯贝特、非诺贝特、吉非罗齐和苄氯贝特烟酸类 ：肌醇烟酸脂、阿西莫司,11,一、HMG-CoA还原酶抑制剂,胆固醇的来源,外源性食物,内源性肝脏合成，2/3,12,胆固醇的合成和代谢,能有效的阻止内源性胆固醇的合成,并耗竭胆固醇的储存，所以能显著的降低血中胆固醇的水平。,乙酸,羟甲戊二酰辅酶A,HMG-COA还原酶,甲羟戊酸,胆固醇,作用机制,一、HMG-CoA还原酶抑制剂,1976年分离美伐他汀，但没有用于临床；洛伐他汀是1987年开发上市的第一个他汀类药物，与随后上市的辛伐他汀同为具有内酯结构的前药；普伐他汀和第二代他汀类药物氟伐他汀则无需经过代谢转化就具有药理活性。,发展,15,发 展,20世纪70年代初，日本的Endo等生物学家从两个不同的青霉菌属分离得到同一种代谢物。这种未知物能抑制HMG-CoA还原酶,从而明显地降低血浆中的胆固醇。这就是美伐他汀第一个HMG-CoA还原酶抑制剂。,16,发 展,几年后，从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到结构类似的洛伐他汀。1987年美国首次上市，1988年占胆固醇药市场的32%，1989年占38%，被认为是当前最有前途的血脂调节药。,17,发 展,通过对洛伐他汀进行半合成研究，得到辛伐他汀。,18,发 展,普伐他汀是由美伐他汀通过生物转化而得；由于羟基的引入，亲水性增加，对肝组织选择性好，副作用小。,19,洛伐他汀,典型药物,前药：开环后起作用,20,六氢萘环的母核四氢吡喃基（六元内酯环）2-甲基丁酸酯基,结构特点,化学性质,会氧化-内酯环羟基会水解-内酯环和侧链酯键 1.内酯环 内酯环型 -羟基酸型 （无活性） （有活性） 2.侧链酯键（不易水解，原因：空间位阻）临床作用：降低血液中的总胆固醇,水解,22,是第一个全合成的他汀类药物；含2个手性碳，4个光学异构体，以（3R,5S）活性最强；口服吸收迅速、完全，血浆蛋白结合率较高；具有强效降血脂作用外，还具有抗动脉粥样硬化的潜在功能，可降低冠心病的发病率及死亡率。,氟伐他汀 Fluvastatin,23,随着氟伐他汀的开发成功，一系列新的全合成他汀类药物被开发出来，如阿托伐他汀钙、匹伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙等。,氟伐他汀的结构修饰,24,阿托伐他汀钙是第一个批准用于治疗混合型高脂血症和家族性高脂血症的药物。口服吸收迅速，1-2小时血药浓度达峰值，绝度生物利用度为14%。历史上年销售额突破100亿美元的超级重磅炸弹药物。,氟伐他汀的结构修饰,25,匹伐他汀钙的生物利用度是他汀类药物中最高的，达80%，剂量仅为阿托伐他汀的十分之一。,结构修饰改造,26,瑞舒伐他汀钙的半衰期达20h，是他汀类药物中半衰期最长的一个，其体外抑酶活性是阿托伐他汀的6倍。,氟伐他汀的结构修饰,27,西立伐他汀与横纹肌溶解副作用,横纹肌溶解是他汀类药物共同的不良反应，特别是当与贝特类药物（如非诺贝特、吉非贝齐等）联用时，致横纹肌溶解的危险性会增加。,28,西立伐他汀与横纹肌溶解副作用,如：拜耳公司开发的西立伐他汀，世界范围内约有600万人使用过该产品，有52例患者死亡，与其严重的横纹肌溶解有关，因此拜耳公司于2001年8月不得不在全球范围内停止销售西立伐他汀的所有制剂。,29,胆固醇,阻断,吸收,促进排泄,阻断,合成过程,生物转化,代谢,胆固醇吸收抑制剂：考来酰胺,HMG-CoA还原酶抑制剂：他汀类,内源性来源（肝内生物合成）,外源性来源,胆酸,胆固醇酯、维生素D、甾体激素,树脂类药物：消胆胺,体内胆固醇的来源、转化及相关药物的作用,降胆固醇药物的作用部位及作用机制,30,因此，凡是能促进上述任何环节的代谢，都能有效地降低血浆中的胆固醇或三酰甘油；苯氧乙酸类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂等能影响胆固醇和三酰甘油的代谢，均可用于降血脂。,31,二、苯氧乙酸类,1962年首先发现苯氧乙酸类化合物氯贝丁酯能够降低三酰甘油和VLDL。随后总共上市了30多个化学结构类似的芳氧羧酸及其酯类药物。代表性的药物有：吉非贝齐、非诺贝特、苄氧贝特、普拉贝脲、双贝特等。,氯贝丁酯（氯苯丁酯、安妥明、冠心平）,33,氯贝丁酯前药；降脂效果好，但不良反应较多。长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过使用氯贝丁酯后改善冠心病的病死率。,水解、鉴别酯键 1.会水解 2.鉴别反应异羟肟酸铁反应 在碱性条件下与羟胺反应，生成异羟肟酸，再经酸化，加FeCl3试液，显紫色临床应用：降低三酰甘油,化学性质:,35,氯贝丁酯的结构修饰,非诺贝特口服生物利用度高，可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。,36,吉非贝齐是第一个非卤代的苯氧戊酸类衍生物。主要降低VLDL，而对LDL则影响较少，但可提高HDL；常用名：吉非罗齐。,吉非贝齐（Gefibrozil）,37,三、烟酸类,烟酸也称维生素B5或维生素PP。临床上用于糙皮病及类似维生素缺乏症。后来发现他能降低血浆中三酰甘油和VLDL。,38,副作用：烟酸有致心律不齐副作用，且可以扩张面部毛细血管而引起面部潮红。副作用是由烟酸的羧基引起的。,39,烟酸的前药修饰,40,下列调血脂药中，哪一个不属于HMG-CoA还原酶抑制剂：,A.氟伐他汀B.