风湿性疾病的生物治疗

风湿病概念及治疗进展,华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿科黄安斌,一、风湿病学（Reumatology）历史回顾,第一阶段（前3-18世纪）：流动（Reuma）-体液论（血液、粘液、黄胆汁、黑胆汁）。第二阶段（18-20世纪）：风湿病分类学发展。1776年UA的发现-Gout-现代风湿病学开始；19世纪末AS与其它脊柱炎区别开来；1941年Klemperer研究SLE和硬皮病并总结Klinge研究风湿热的成果，提出“胶原病”的概念；1952年Ehrich建议将“胶原病”改名为“结缔组织病”。第三阶段（20世纪末-现在）：免疫学与分子生物学阶段。风湿病领域不断扩大与深入。现在临床上仍然用风湿病概念。近十余年来，ENA抗体谱、RF分类、dsDNA、ANA核型、ANCA、CPK、HLA-B27、抗角质蛋白抗体、anti-CCP 、anti-RA33 、免疫复合物、补体、淀粉样蛋白A、遗传标记物等检测不断用于临床，加速了风湿病的发展。,二、现代风湿病的概念,症状学概念：各种酸痛和疼痛的统称。病理学概念：凡是累及骨、关节、肌肉、筋膜、血管的各种全身性疾病。病因学概念：各种内外因素（物理、化学、生物、自身免疫、代谢等）导致的急慢性炎症和损伤。范畴学概念：与各临床学科渗透最广、与基础医学结合最紧密的一门“综合性”临床学科。,三、现代风湿病学的范围与分类,按发病机理分类(自身免疫性疾病；退行性疾病；代谢性疾病；感染性疾病；环境因素相关性疾病)按症状分类（痛性疾病；发热性疾病；水肿性疾病；肌无力性疾病；体表异常体征性疾病等）按预后分类（良性、自限性、可控性、恶性）按病变部位分类（骨关节、皮肤粘膜、肌肉筋膜、血管、眼、内脏等）,四、风湿病的特点,系统性多变性多样性疑难性可控性自限性可转化性糖皮质激素治疗的有效性,五、风湿病诊断的“三步曲”,深入分析，明确诊断。活动程度和严重程度的判断。预后判断。,六、风湿病治疗应注意的几个问题,精神与生理防与治控制症状与控制病情作用与副作用局部与全身近期与长远本病与合并症、并发症,七、风湿病研究方向和展望,病因与发病机理数字化诊断生物治疗与基因治疗,八、风湿病的免疫与生物治疗,风湿病的免疫及生物治疗是近年来进展最快的研究领域之一。不少制剂如来氟米特、骁悉、Enbrel及安必丁等已先后应用于临床，并取得了较好的治疗效果。从而，为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等风湿病提供了新的治疗方法。,治疗RA的生物制剂,治疗RA肯定有效的生物制剂,抑制关键的单个细胞因子活性细胞间信号传递抑制B细胞功能,抑制关键的单个细胞因子活性可有效治疗RA,全面认识生物制剂,一大类药物, 发展迅猛, 已广泛用于临床其间作用机制、疗效和副作用差异巨大, 即使在TNF抑制剂间治疗RA的生物制剂是目前种类最多、验证最全面、疗效最为肯定的一类,目标,证据,治疗RA生物制剂的临床验证,全面认识治疗RA的生物制剂,:非常好,:一般,:好,:差,:非常差,细胞因子网络失衡学说,趋化因子 促炎性细胞因子 抗炎性细胞因子,IL-6LIFOSM,IL-1TNFa,IL-12IL-15,GM-CSFM-CSF,FGFPDGFVEGF,TGFb,IL-10IL-13IL-11,sTNF-RIL-Ra,免疫抑制剂,1.来氟米特（Leflunomide，爱诺华）是美国FDA于1998年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，1999年开始在国内应用。该药是一种小分子化合物，其分子量仅270道尔顿，半衰期8.80.77天，在体内迅速转变为活性形式A77 1726。来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酸及酪氨酸激酶减少嘧啶的形成，致使DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤则在晚G1期起效。因此，二者有协同治疗作用，并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。,2.骁悉（Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯）是一种新型免疫抑制剂，其活性成份为次黄嘌呤5磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚酸。后者则是三磷酸鸟苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤合成途径，而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此，霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表达。,3.泰克立姆（Tacrolimus）即 FK506。该制剂是真菌Streptomyces Tsukubaensis的代谢产物，其结构与大环内酯类抗生素相似。泰克立姆口服吸收缓慢，半衰期为8.7小时，其免疫抑制机理与环孢菌素A类似，但作用更强。它在比环孢菌素A低10-100倍的浓度下即具有抑制IL-2、IL-3及IL-4产生的作用。该药主要作用于淋巴细胞，是T细胞活化的抑制剂，尤其具有很强的抑制细胞因子、炎性介质及组织胺释放的作用。,生物治疗,一、TNFa抑制剂的研发和临床应用TNFa能够刺激滑膜增生、促进前列腺素和金属蛋白酶产生； TNFa在RA的发病过程中处于关键地位，阻断TNFa的作用，可阻断由此导致的细胞因子网络失衡，起到治疗作用。 TNFa抑制剂主要包括抗TNFa抗体、可溶性TNFa受体、 TNFa反寡核苷酸等，目前，这类药物中已有两种通过美国FDA的批准上市，用于RA的治疗,1. 抗TNFa抗体, infliximab (RemicadeTM)CDP571D2E7CDP870,Infliximab（RemicadeTM, CA2）是美国Centor药厂生产的一种人鼠融合TNFa单克隆抗体。该抗体可变区（Fab）为小鼠蛋白，而恒定区（Fc）则为人的蛋白序列。因此，其抗原性较小。Infliximab可特异性结合可溶性及膜结合型TNFa，从而抑制TNFa引起的免疫及炎症反应。,2.可溶性TNFa受体, p75TNF受体Fc融合蛋白 (EnbrelTM)p55TNF受体Fc融合蛋白 (Lenercept)PEG偶连的截短型p55TNF受体,Enbrel（Entanercept）是由美国惠氏白宫和Immunex推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶性TNFa受体融合蛋白。它是由TNF受体a蛋白的膜外区与人IgG1的Fc段融合蛋白构成的二聚体。Enbrel可结合血清中的可溶性TNFa及TNFb，并由此阻断二者与细胞表面TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。Enbrel含934个氨基酸，分子量为150kd，其半衰期为115小时。,二、白细胞介素-1抑制剂,1.白细胞介素-1受体拮抗剂美国FDA在2001年11月批准Amgen公司的重组IL-1受体拮抗剂（简称IL-1Ra，商品名Kineret）上市，治疗常规药物无效的顽固性RA。这是继美国Immunex公司Enbrel上市后，第二个上市的治疗RA的基因工程药物。,2.可溶性IL-1受体型IL-1受体（CD121a）型 IL-1受体 (CD121b),3.安必丁（Artodar Diacerein, 双醋瑞因）,一种新的白介素（IL）-1抑制剂。该制剂为小分子（分子量368.3）蒽醌类大黄属二乙酰衍生物，生物半衰期2.7-6.6小时，化学名二乙酰二氢蒽羧酸。安必丁的作用机制包括：（1）抑制IL-1的活性；（2）抑制滑膜组织中IL-1的合成；（3）抑制软骨细胞中IL-1受体的表达；（4）阻遏胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；（5）促进胶原及氨基多糖的合成；（6）抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。,三、其他细胞因子疗法,重组的IL-10、IL-4或IL-11,基因治疗,腺病毒介导的基因转移逆转录病毒介导的基因转移单纯疱疹病毒介导的基因转移腺相关病毒介导的基因转移非病毒载体基因导入系统反义寡核苷酸药物,TCR及HLA-DR4/1多肽,多年来HLA-DR4/1多肽能否用于类风湿关节炎的治疗一直受到人们的关注。最近，Clair 等在一项随机双盲对照研究中将DR4/1多肽用于类风湿关节炎，取得了肯定的治疗效果。研究者给患者分别注射DR4/1多肽1.3、4及13mg，每6周或8周一次，连续3-4次，结果发现接受治疗的类风湿关节炎患者的关节肿痛、晨僵等临床症状明显改善，血淋巴细胞计数未受影响，患者的耐受性较好。这项工作表明，HLA-DR4/1多肽可能是一种新的类风湿关节炎治疗方法。然而，这一小样本的临床观察只能证明DR4/1多肽可能有临床应用价值，其确切的治疗效果及安全性尚需要进一步研究。,局部治疗,1.物理治疗2.腔内注射3.软组织液体松解术,SLE生物制剂应用及展望,1. 抗CD20单抗(利妥昔单抗)2. 抗共刺激因子治疗3. 细胞因子治疗,1. 抗CD20单抗(利妥昔单抗),利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗体,用于人体后可产生“人抗嵌合物反应(HACA)”的不良反应。临床研究表明,利妥昔单抗对难治性SLE如中枢神经系统、肾脏、血液系统受累及血管炎有效。Albert等在2003年,应用利妥昔单抗治疗9例至少对一种免疫抑制剂耐药的活动性SLE患者,其中6例临床症状有改善,3例达到持续临床缓解,2例发生HACA。Looney等在2004年采用利妥昔单抗治疗19例难治性SLE患者,其中16例完成全部治疗,10例疾病活动度明显改善。1例型狼疮肾炎患者经1年治疗后尿蛋白完全消失,二次肾活检提示肾脏病理明显改善,并且抗磷脂抗体滴度也有所下降。,2. 抗共刺激因子治疗,SLE是一种B细胞功能亢进的疾病,B细胞激活首先需要活化的T细胞,T细胞活化需要两个信号,即抗原信号和共刺激信号。抗原信号由T细胞受体(TCR)提供,共刺激信号包括anti-BlyS(B细胞刺激因子)、anti-BAFF(B细胞活化因子)和CTLA-4等,在T细胞激活过程中起重要作用。以上3个共刺激因子已被用于治疗SLE。BlyS属于肿瘤坏死因子(TNF)家族,表达在B细胞上。其人源化单抗商品名为LymphoStat-B,期临床试验已完成,期临床随机对照试验已完成入组,正在进行中。CTLA4-Ig(Abatacept)是人IgG1的Fc段与T细胞上CTLA4分子的融合蛋白,可抑制T细胞活化。狼疮鼠模型研究表明,该药物可减少尿蛋白,延长生存期。已用于类风湿关节炎患者,长期随访显示其疗效明显高于安慰剂。SLE患者的期临床试验正在进行中。,3. 细胞因子治疗,TNF抗体在SLE治疗中是一个有