保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗

保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,唐 伟,内容,细胞的发育和正常胰岛素分泌2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷细胞功能进行性丢失的影响因素临床干预对细胞的保护及再生作用,细胞的发育和正常胰岛素分泌,胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现。胰岛细胞数量通过细胞增殖、增生以及凋亡、坏死或萎缩来维持动态平衡。,细胞的发育和正常胰岛素分泌,细胞分泌胰岛素的过程:葡萄糖转运子(GLUT)2将葡萄糖转运到细胞内ADP转化为ATP,关闭细胞膜上的钾离子通道膜电位发生变化,细胞膜钙离子通道开放,钙离子内流细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上,并释放胰岛素,细胞的发育和正常胰岛素分泌,体内胰岛素呈双相分泌:第一时相分泌快速,血糖升高后13min即开始,大约10min内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症。第二时相胰岛素分泌缓慢,持续数小时,持续的时间和血糖水平升高程度相一致。,2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷,胰岛细胞功能受损表现主要：胰岛素分泌量的缺陷：细胞数量减少功能障碍。胰岛素分泌质的缺陷：胰岛素原向胰岛素转化缺陷。胰岛素分泌时相缺陷：胰岛细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛素分泌的第1时相消失，第2时相代偿性增高；失代偿期时，1相和2相分泌均下降，此时胰岛细胞功能只及原来的50；其后细胞功能逐渐衰竭至丧失。,2型DM患者对高碳水化合物餐的胰岛素及胰高糖素反应,I胰岛素(U/ml),胰高糖素(g/ml),葡萄糖(mg/100 ml),2型糖尿病 (n=12)*非糖尿病对照 (n=11),150,0,140,90,360,80,240,60,时间（分钟）,30,60,90,120,110,270,300,330,100,110,120,130,进餐,0,60,120,180,240,诊断之后的年限,2型DM患者细胞功能下降,Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290296.,HOMA % beta,HOMA % 敏感性,诊断之后的年限,0,0,40,60,80,20,2,4,6,0,40,60,20,0,2,4,6,Beta细胞功能,胰岛素敏感性,细胞功能进行性丢失及原因,UKPDS结果显示,无论采取何种治疗手段,糖尿病患者胰岛细胞功能均进行性丧失早期存在的IR和胰岛细胞功能异常受遗传因素影响细胞功能进行性下降葡萄糖毒性脂毒性炎症因子胰淀素,细胞功能进行性丢失的原因,葡萄糖毒性的产生机制：GLUT-2基因表达及活性下调。GK基因表达及活性下调。PKC活性降低。PDX-1基因表达减少。胰岛素原/胰岛素比例增高。ROS增加。胰岛细胞凋亡增加：Bax、Bad、Bid、Bik等过度表达。,细胞功能进行性丢失的原因,脂毒性作用 线粒体相关途径：ATP含量及ATP/ADP比例减低，丙酮酸脱氢酶（PDH）活性降低和解偶联蛋白-2（UCP-2）过表达，GSIS及线粒体葡萄糖氧化受损。内质网应激：FFA启动内质网应激，生长抑制和DNA损害的基因153、天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族(Caspase) 占主导地位，诱导细胞凋亡。PPAR途径：UCP-2蛋白过表达，ATP/ADP水平降低。蛋白激酶途径：PKB的磷酸化活性降低，细胞凋亡增加。PKC-信号转导途径也参与了FFA诱导的细胞凋亡。,细胞功能进行性丢失的原因,脂毒性作用 转录因子途径：cAMP反应元件调控因子阻遏物（CREM-17X及ICER-1）mRNA水平明显升高，抑制第1时相的分泌。神经酰胺途径：胞质内脂酰辅酶A增多，软脂酰辅酶A与丝氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶（SPT）的催化下合成神经酰胺，激活核因子NF-B而上调iNO，NO源性自由基生成增加，使DNA受损而引发凋亡。氧化应激途径：FFA介导激活NF-B，增加ROS形成及减少谷胱甘肽有关。激素敏感性脂肪酶（HSL）过表达：HSL通过PPAR及其他转录因子提供脂质体配基，进而改变UCP-2等基因表达介导细胞的脂毒性作用。,细胞功能进行性丢失的原因,炎症因子作用2型糖尿病是一种炎症性疾病。胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如TNF-和IL-6浓度升高,抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用。血清炎症标志物C反应蛋白(CRP)的升高可能与糖尿病大血管病变动脉粥样硬化的发生密切相关。,细胞功能进行性丢失的原因,胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积胰腺淀粉样蛋白沉积是2型糖尿病胰腺特征性的病理改变，也是造成2型糖尿病胰岛细胞数量减少的主要原因之一。胰岛淀粉样蛋白沉积物的主要成分是胰岛淀粉样多肽，即胰淀素（Amylin）。当胰淀素前体呈不当比例分泌时，该区域与细胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖结合，诱导胰淀素前体构象发生改变，形成片层结构并逐渐增多，从而发生淀粉样蛋白沉积。,细胞功能进行性丢失的原因,胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积激活凋亡信号蛋白 导致细胞膜受损 干扰钙离子调节 诱导氧化应激和内质网应激 影响凋亡相关基因的表达,内容,细胞的发育和正常胰岛素分泌2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失的影响因素临床干预对细胞的保护及再生作用,临床干预对beta细胞的保护及再生作用,短期胰岛素强化治疗细胞K通道开放剂抗凋亡药物AminoguanidineIncretin mimetics and enhancers Thiazolidinediones 其他药物ACEI/ARB那格列奈/瑞格列奈,对T2DM的短期胰岛素强化治疗,2型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平,缓解高糖毒性和脂毒性,抑制炎症反应,使细胞功能得到最大程度的恢复。胰岛素是作用最强的降糖药物,可使任何程度高血糖得到有效控制,最大程度解除糖毒性影响。,对T2DM的短期胰岛素强化治疗,胰岛素治疗期间使胰岛细胞保持于休整状态,减轻残存细胞的压力并促进其修复。胰岛素能抑制脂肪分解,减轻脂毒性,抑制细胞因子和饱和脂肪酸引起的细胞凋亡,直接提高胰岛素的敏感性。胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉粥样硬化能力,包括抑制细ICAM-1和MCP-1、减少氧自由基形成、抑制转录因子NF-B、降低炎症标记物CRP水平等。,新诊断T2DM患者细胞功能,李延兵,翁建平等。中华医学杂志 2006, 86(36)：2537-2541,A：FPG6.1mmol/l(n48) B：7.0 mmol/lFPG9.0 mmol/l(n=125)C：9.0 mmol/lFPG11.1 mmol/l(n=130) D：FPG11.1 mmol/l(n=97),A,B,C,D,A,B,C,D,-cell dysfunction,Hyperglycemia(“glucose toxicity”),Elevated Lipids (“lipotoxicity”),Amyloid fibrillisationand deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,Increasedb-cell apoptosis,Reducedb-cell mass,ImpairedInsulin secretion,ImpairedProinsulin processing,Progressive loss of -cell function is multifactorial,短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 长期效果诱导血糖长期缓解,138例新诊断的2型糖尿病患者12例原发失效，126例 完成试验男性78例，女性48例，年龄 48.611.7 岁，BMI 25.13.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L， PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2%胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗IVGTT测定胰岛细胞功能,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function,李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function,（%）,李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,Figure1. The comparison of -cell function before and after CSII between the remission (n=32) and nonremission (n=36) groups. *P0.05.,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function,李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,不同治疗方法对细胞体积的影响,细胞体积(%),Diabetes 2003; 52: 102-110,胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对细胞体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效!,胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等 Lancet 2008,三种干预方式治疗后Homa值显著改善,HOMA-B,HOMA-IR,治疗前后比较各组 P 均小于 0.05,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,三种干预方式同样有效改善AIR,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,血糖达标率和达标时间差异,达标定义: FPG6.1mmol/L，2hPG8.0mmol/L,达标率（%）,达标时间（天）,10987654321,97.1%,5.6,9.3,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,0,5,10,15,20,25,30,CSII,MDI,OHA,治疗前,治疗后,p0.05,%,CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA,0,2,4,6,8,10,12,CSII,MDI,OHA,%, PI/IRI,PI/IRI,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,胰岛素治疗组1年缓解率更高?,26.7%,44.9%,51.1%,缓解率,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,1年时胰岛素组AIR保持更好,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,25周强化治疗（CSII、MDI、口服降糖药）,解除高糖毒性,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,胰岛素从多方面保护b细胞功能,b-cell dysfunction,Hyperglycemia(“glucose toxicity”),Elevated Lipids (“lipotoxicity”),Amyloid fibrillisationand deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,Increasedb-cell apoptosis,Reducedb-cell mass,ImpairedInsulin secretion,ImpairedProinsulin processing,细胞ATP敏感的K通道调节,葡萄糖刺激细胞胰岛素分泌的作用机理:葡萄糖进入胰岛细胞内,在线粒体内氧化代谢,使ATP和ADP的比例发生变化,促使ATP依赖的钾通道关闭钾外流减少,导致细胞膜去极化电压依从性钙通道开放,导致胞外钙的内流,最终使胞内胰岛素颗粒排出胞外SUR与ATP依赖的钾通道相偶联，磺脲类与SUR结合后通过阻断钾通道,以相同的机理促进胰岛素的分泌。,细胞ATP敏感的K通道调节,钾通道开放剂Tifenazoxide(NN414)对细胞上Kir6.2/SUR1钾通道亚型具有选择性。避免非选择性钾通道开放剂如二氮嗪的心血管副作用。使钾通道的关闭作用减弱,关闭的钾通道短暂开放。缓解高胰岛素血症,使细胞得以休息。,抗凋亡药物,1. Aminoguanidine2. Incretin mimetics and enhancers3. Thiazolidinediones (TZDs),2型糖尿病治疗的新靶点肠促胰素及类似物,Incretin mimetics and enhancers,Effect of incretin (GLP-1) and incretin mimetics in -cellsGLP-1 receptor agonists: - Exenatide/LiraglutideDipeptidyl peptidase-IV(DPP-IV) inhibitors (enhancers): - Sitagliptin (MK-0431)/Vildagliptin (LAF-237),*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间 (min),进餐,GLP-1 (pmol/L),Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,两种主要的肠促胰素的比较,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,GLP-1在人体中的效用: 肠促胰素调节血糖的作用机制,促进饱胀感降低食欲, 细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:抑制餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,2型糖尿病患者中停止输注GLP-1后血糖快速上升,血糖 (mmol/L),时间 (小时),0,2,4,6,8,10,12,14,16,24,2,4,6,8,10,12,14,22,16,早餐,午餐,点心,输注GLP-1 停止GLP-1 输注,N=14; Only data of patients with T2DM shown.Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.,-1,0,1,3,4,6,2,5,300,250,200,150,100,50,0,0,GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的2型糖尿病患者血糖,Mean SEM; N=10; *安慰剂与GLP-1组相比p.0001; 注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925-1931.,-1,0,1,2,3,4,5,6,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,血糖 ( mmol/L),胰岛素 (pmol/L),IV GLP-1 或安慰剂,IV GLP-1或安慰剂,GLP-1,安慰剂,时间 (小时),时间 (小时),*,磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外),150,100,50,1000,750,500,250,0,*,*,*,磺脲类,GLP-1,Mean SEM; 数据用与5 mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示； *药物与对照相比p.05; GLP-1与磺脲类药物相比p.05 。Hargrove DM, et al. Metabolism. 1996;45:404-409.,安慰剂,刺激%,刺激%,胰岛的胰岛素分泌反应5 mmol/L 葡萄糖,胰岛的胰岛素分泌反应15 mmol/L葡萄糖,0,6周持续输注GLP-1可改善 细胞功能,GLP-1组,生理盐水组,C-肽 (pmol/L),0,100,200,300,400,500,600,700,GLP-1组中，胰岛素敏感性升高77% (p=.002),p=.006,2型糖尿病患者,第0周,第6周,Mean SE; N=19; 变化值的组间差别 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 细胞新生,未经处理的糖尿病大鼠,GLP-1组,7天龄大鼠的胰岛素免疫组化,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,对照组,GLP-1 有助于维护人胰岛的正常形态,胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失到第5天, 45% 的在对照培养基中培养的胰岛失去三维结构而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15% 的胰岛失去三维结构 (与对照相比p.01),Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,DPP-4快速降解 GLP-1限制其持续作用,皮下注射后时间 (hour),Log Mean (SE)血浆GLP-1 (pM),-1,0,1,2,3,4,5,1,10,100,1000,10000,100000,二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-1,Mean SEM;N=4-7 (大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.,6,快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值,快速灭活 (DPP-4),清除半衰期短 (1-2 min),GLP-1 必须持续给药 (静脉注射),用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰素类似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,GLP-1和GIP是两种主要的肠促胰岛素,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,2型DM患者口服葡萄糖后的肠促胰岛素效应减弱,*p0.05,口服葡萄糖 (50 g/400 ml) 同样血糖的静脉葡萄糖,0,10,10,15,20,静脉血浆血糖 (mmol/L),5,60,120,180,时间 (分钟),0,40,60,80,IR insulin (mU/L),20,健康对照 (n=8),2型糖尿病 (n=14),0,10,15,20,5,时间 (分钟),0,40,60,80,IR insulin (mU/L),20,5,10,60,120,180,5,10,60,120,180,5,10,60,120,180,5,静脉血浆血糖 (mmol/L),*p0.05, 2型糖尿病 vs. NGT 0分开始进餐，10-15分时结束.Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723.,2型DM患者GLP-1 水平降低,NGT (n=33)2型糖尿病 (n=54),0,5,10,15,20,0,60,120,180,240,时间 (分钟),GLP-1 (pmol/L),*,Meal Test 研究,2型DM患者的GLP-1和GIP水平及活性,*经过性别及BMI校正Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307.,胰升糖素样肽(GLP)-1及其衍生物,以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌延缓胃排空、降低食欲和减轻体重增加胰岛细胞体积促进胰岛细胞增殖，减少凋亡影响胰岛拓扑结构把多个胰腺外分泌细胞系转化为内分泌细胞,Stoffers DA, et al. Diabetes,2000,49(5):741Hui H, et al. Diabetes,2001,50(4):785Wang Q, et al. Diabetologia,2002,45(9):1263,GLP-1是一种高度不稳定的活性物质,分泌后迅速被周围存在的二肽基肽酶(DPP)降解而失活。长效GLP-1衍生物可以有效阻止DPP对其的降解。GLP-1类似物Exendin-4可以延缓糖尿病的发生。,胰升糖素样肽(GLP)-1及其衍生物,GLP-1对细胞增殖及凋亡的影响,Zuker糖尿病大鼠接受两天GLP-1或生理盐水输注，之后进行糖耐量试验。测定胰岛细胞大小、beta细胞增殖和凋亡反应胰腺分泌情况.Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:43974408.,Beta-细胞凋亡,0,5,10,对照,GLP-1治疗,凋亡的 beta细胞 (%),30,25,20,15,0,0.5,1.0,对照l,GLP-1 治疗,增殖的 beta细胞 (%),2.5,2.0,1.5,Beta-细胞增殖,1.4-倍增加(p0.05),3.6-倍下降 (p0.001),GLP-1受体激动剂,艾塞那肽（百泌达）5ug/支，10ug/支 百时美施贵宝与阿斯利康利拉鲁肽（诺和力）18mg/支诺和公司,二肽基肽酶 4 (DPP-4)是prolyl oligopeptidase enzyme家族的丝氨酸蛋白酶通过特异性剪切脯氨酸或丙氨酸后的N末端调节数种肽类激素、化学因子及神经肽的生物学活性两种形式膜结合形式-在很多组织的细胞表面表达溶解循环形式- 在血液、唾液、尿液中均可发现,二肽基肽酶 4 (DPP-4),Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:11261131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:35853596; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952957; Weber AE J Med Chem 2004;47:41354141.,肠道GIP 和 GLP-1 释放,GIP和GLP-1 发挥作用,GIP (142)GLP-1 (736),GIP (342)GLP-1 (936),迅速降解(分钟),进餐,DPP-4酶,DPP-4 抑制剂,DPP-4抑制剂在活性水平体内和体外增加肠促胰岛素GLP-1和GIP的生物学,DPP-4 抑制剂,西格列汀Sitagliptin (默沙东) 100mg/片 捷诺维维格列汀 Valdagliptin (诺华) 50mg/片 佳维乐沙格列汀 Saxagliptin（百时美施贵宝、阿斯利康）5mg/片 安立泽 阿格列汀 Alogliptin (武田) 25mg/片 尼欣那利格列汀 Linagliptin（勃林格殷格翰） 5mg/片 欧唐宁,西格列汀单药治疗显著降低HbA1C水平,Placebo Subtracted Difference in LS Means.Nonaka K et al; PN201; Raz I et al; PN023; Aschner P et al. PN021. Abstracts presented at: American Diabetes Association; June 10, 2006; Washington, DC.,时间（周),24周研究,Placebo (n=244)Sitagliptin 100 mg (n=229),0,5,10,15,20,25,7.2,7.6,8.0,8.4, = -0.79P0.001,Hemoglobin A1c (%),Placebo (n=74)Sitagliptin 100 mg qd (n=168),时间 (周),18周研究,0,6,12,18, = -0.6P0.001,Hemoglobin A1c (%),7.2,7.6,8.0,8.4,12周研究,HbA1c (%),时间(周),0,2,4,8,12, = -1.05%P0.001,DPP-4抑制剂的潜在优势,降低肝糖原的产生增强外周葡萄糖的利用潜在的对细胞的保护/促生/恢复的作用显著降低血糖,真正血糖依赖性调节作用低血糖发生的危险性低不增加体重口服，服用方便,Modified from: Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.,小结,2型糖尿病的病理生理包括胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗Beta细胞功能异常是2型糖尿病病情进展的重要原因肠促胰岛素激素促进胰岛素分泌抑制胰高糖素释放保护细胞并促进其增殖DPP4抑制剂抑制肠促胰岛素激素的降解调节血糖的作用显著不良反应发生率低,总结,肠促胰素GLP-1和GIP都是正常的血糖控制所必需的成分 主要的肠促胰素GLP-1对糖代谢有多种调节作用，这些作用可能有利于改善血糖控制 GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用取决于葡萄糖浓度，在血糖正常或血糖浓度升高的情况下才能发挥作用 如果没有葡萄糖，GLP-1的信号传导对胰岛素分泌几乎没有什么作用 DPP-4对GLP-1的快速灭活，限制了 GLP-1的治疗应用 模拟GLP-1作用并且不被 DPP-4降解的药物（肠促胰素类似物），或者延长内源性GLP-1活性的药物(DPP-4抑制剂）都有很好的临床应用前景,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,TZD的积极作用,噻唑烷二酮(TZDs)的特性,与PPAR 受体结合 增加胰岛素敏感性 减少脂解作用 增加脂肪细胞前体脂肪细胞 (SC fat)可能的细胞保护作用降低血糖,曲格列酮和新发糖尿病,DPP. Diabetes 2005; 1150,Median=0.9 yrs; N (Trog)=585HR = 0.25 (95%CI 0.14-0.43),安慰剂,曲格列酮,安慰剂,曲格列酮,二甲双胍,生活方式干预,Median=30 mo; N (Trog)=133 HR = 0.45 (95%CI 0.25-0.83),Buchanan et al. Diabetes 2002: 2796,时间(年),胰岛素敏感性 (%),治疗差异 (95% CI) 罗格列酮 vs 二甲双胍 12.6%, P 0.001罗格列酮 vs 格列本脲 41.2%, P 0.001,0,1,2,3,4,5,0,30,70,50,40,60,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,预设的4年分析时间点,Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.,ADOPT研究罗格列酮明显改善胰岛素敏感性,ADOPT研究罗格列酮有效延缓B-细胞功能衰退,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,6.1*,3.1,2.0,0,10,8,6,4,2,Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.,误差柱 = 95% 可信限 *与罗格列酮相比，P 0.001与罗格列酮相比， P = 0.02从6个月到第5年的降低率,B-cell功能 年丧失率 (%),罗格列酮对血糖的影响,HR 1.71; P 0.0001,HR 1.83; P 0.0001,HR 0.38; P 180 mg/dl次要终点定义为 FPG140 mg/dl单药治疗保持HbA1c180mg/dl),时间 (年),0,1,2,3,4,5,Percent,0,10,20,30,40,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,罗格列酮 vs 二甲双胍降低32%单药治疗失败风险 , P0.001罗格列酮 vs 格列本脲降低63%单药治疗失败风险 , P0.001,10781076958,120712051114,139313971337,957950781,844818617,324311218,病例数罗格列酮二甲双胍格列本脲,空腹血糖控制水平（看变化趋势）,罗格列酮 vs 二甲双胍, P0.001罗格列酮 vs 格列本脲, P0.001,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,HbA1c 控制水平（突显单用SU控制血糖艰难！),单药治疗失败亚组分析（肥胖和老年获益更多）,胰岛素敏感性,细胞功能（不能长期保护？）,罗格列酮 Vs. 二甲双胍罗格列酮 Vs. 格列本脲,Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.,ADOPT：疗效总结,RAS阻断与新发糖尿病,RAS 阻断与新发糖尿病,目的: 雷米普利15 mg/d能否预防糖尿病?罗格列酮 8 mg/d能否预防糖尿病?设计: 2 X 2 阶乘, 双盲RCT样本: 年龄30+;葡萄糖耐量降低(IGT ) (空腹血糖 FPG 7 或2 hr 11.1作为诊断; 或医生诊断) 或死亡*,* 因为死亡人群中未诊断的糖尿病的几率可能比未死亡的人群要高。,DREAM试验,雷米普利对血糖的影响,HR = 1.16; P = 0.001,HR = 1.17; P = 0.002,HR = 0.91; P = 0.15,(ADA Cutoff),雷米普利与血糖中位值,Fasting PG (mM),2 Hour PG (mM),雷米普利,安慰剂,雷米普利,安慰剂,P = 0.07,P = 0.01,概要和结论: 雷米普利,可改善IFG/IGT的高血糖状态DM发生率减少9% ，但无显著意义血糖恢复正常增加16% ，可至少维持2年，有显著意义研究结束时 2 h血糖降低 0.3 mM,概要和结论: 雷米普利,DREAM 的结果为ACEI预防IFG / IGT 和无心血管疾病患者发生糖尿病的几率提供了最佳的估计值雷米普利目前不能被推荐为预防DM 的药物 然而, 在有ACEI适应症（高血压，充血性心力衰竭，血管病变，糖尿病高危因素）的患者中能够获得更多的有关血糖的益处,2,4,6,8,10,12,14,16,氨氯地平,ARB类药物可以降低新发糖尿病的发病率,18,20,%,缬沙坦,阿替洛尔,氯沙坦,安慰剂,坎地沙坦,安慰剂,坎地沙坦,VALUE,LIFE,CHARM,SCOPE,16%,13%,8%,7.4%,6%,6%,5%,4%,抑制RAS系统可能会对糖代谢有较弱的有益影响， 但其抑制糖尿病发生的作用非常有限,RAS抑制剂对2型糖尿病发病危险的影响,2) 除抑制RAS外，还需更大的代谢危险防护作用,仅仅抑制肾素血管紧张素系统是不够的,双效降压药物,PPAR 受体激动剂,临床上用于2型糖尿病的治疗,5269 名患者 糖耐量异常和/或空腹血糖受损,DREAM 研究,The Lancet, 2006,AII 受体拮抗剂替米沙坦,PPAR 受体配体吡格列酮,2,4,6,8,10,12,14,16,替米沙坦,激活倍数,5 micromolar,不同 ARB类药物激活 PPAR 受体的作用,(S.C. Benson et al., Hypertension, 43:993-1002, 2004),替米沙坦与吡格列酮对 PPAR 受体激活效应比较,选择性PPAR 调节剂,PPAR 受体激动剂比较,非选择性PPAR 受体激动剂,选择性PPAR 受体激动剂,替米沙坦与氯沙坦对代谢综合征患者临床作用,(C. Vitale et al, Cardiovascular Diabetology, 2005),MS患者血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数变化,(C. Vitale et al, Cardiovascular Diabetology, 2005),代谢综合征患者替米沙坦与厄贝沙坦疗效研究,(G. DeRosa et al, Hypertension Research, 2006),替米沙坦与厄贝沙坦代谢作用的比较,HOMA 胰岛素抵抗指数,HbA1c,%,120,140,mg/dL,空腹血糖,0,110,130,150,6,12,6.5,7.5,6.0,7.0,8.0,月,0,6,12,月,5.5,6.5,5.0,6.0,7.0,0,6,12,月,厄贝沙坦,替米沙坦,(G. DeRosa et al, Hypertension Research, 2006),*,*,*,替米沙坦对内脏脂肪聚集和糖耐量的影响作用,胰岛素抵抗,高血压,细胞炎症反应,细胞 增殖,氧化应激,血脂紊乱,替米沙坦,PPAR 通路,血管紧张素通路,动脉粥样硬化,调节,阻断,设计/剂量调节1,*如果 SiDBP 90 mmHg 或者SiSBP 140 mmHg，剂量向上调整 *如果 SiDBP 90 mmHg 或者 SiSBP 140 mmHg, 鼓励进行剂量调整，然而，如果 SiBP 160/95 mmHg，必须进行剂量调整. 禁止加用ACE Is, AII 受体拮抗剂或 阻止剂.,天 14,天7,天1,月1,月2,月 4,月6,年1,年1.5,年2,年2.5,年3,年3.5,年4,剂量调节到目标血压: 140/90 mmHg,安慰剂,氯沙坦 50 mg,阿替洛尔 50 mg,氯沙坦 50 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*,氯沙坦 100 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*,氯沙坦 100 mg + 氢氯噻嗪12