9月10日陈佰义中心院内会--细菌耐药的临床对策-全全院培训

陈 佰 义 中国医科大学第一医院感染病科/医院感染管理办公室辽宁省感染性疾病医疗中心/国家卫计委细菌真菌感染诊治培训基地,细菌耐药的临床对策 -关注抗菌药物合理应用与临床管理,抗感染药物发展简史,1929 Alexander Fleming 发现青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。,青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命,1950s 大量抗生素用于临床。,A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war.,Discovery of Antibacterial Agents,CycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycin,Imipenem,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,PenicillinProntosil,Cephalosporin C,EthambutolFusidic acidMupirocinNalidixic acid,OxazolidinonesCecropin,Fluoroquinolones,Newer aminoglycosides,Semi-synthetic penicillins & cephalosporins,Newer carbapenems,Trinems,Synthetic approaches,Empiric screening,Newer macrolides & ketolides,Rifampicin,Rifapentine,Semi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptogramins,NeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazone,Chlortetracycline,Glycylcyclines,Minocycline,Chloramphenicol,耐药现状十分严峻没有某个或某种联合能经验性治疗所有感染,革兰阳性细菌金匍菌 MRSA, VISA, VRSAVRE(地理上差别)肺炎链球菌PRSP/MDRSP 革兰阴性细菌肠杆菌科ESBLs-喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯酶（KPC, NDM-1?）-碳青霉烯耐药在中国出现和蔓延非发酵菌(假单孢菌/不动杆菌)-常见/CRAB50喹诺酮, 头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷,碳青霉烯类,优化抗菌药物临床应用 -耐药背景下的个体化抗感染治疗-只有个体化才能实现多样化 经验性抗感染治疗的基本原则 -MDR肠杆菌诊治与防控的相关问题/ESBL治疗多样化？ -非发酵菌诊治与防控的相关问题/定制还是感染？/治疗方案？ -碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染治疗问题 - 优化抗菌药物临床管理 -科学和专业化的抗菌药物临床管理,感染病热点话题,WHO 2011年世界卫生日主题,阻击耐药 -NO ACTION TODAY -NO CURE TOMORROW,Antibiotic resistance: genetic events,Susceptible bacteria,Selection for Antimicrobial-Resistant Strains,抗生素选择压力,耐药菌的播散,Antibiotic Control and Infection Control:The Two Sides of the Resistance “Coin”,Rekha Murthy. Implementation of Strategies to Control Antimicrobial Resistance Chest 2001;119;405-411,Control of Antibiotic Resistance,Antibiotic Stewardship in Fighting Resistance,Types of stewardship,11.Cycling/rotation12.Therapeutic substitution 13.Formulary intervention（restriction/add-on）,1.General education2.Guidelines3.Clinical pathway4.Expert approval of restricted drugs 5.Review/recommend changes to Abx therapy6.Therapeutic drug monitoring()7.Audit and feedback (TDM)8.Compulsory order forms for restricted drugs 9.Compulsory interactive computer order form10.Automatic antibiotic stop-order policy,优化抗菌药物临床应用优化抗菌药物临床管理,抗感染药物的临床应用,治疗性应用经验治疗 因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果， 抗生素须覆盖所有可能微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素,治疗性应用目标治疗 确定病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素,预防性应用,慢性咳嗽和黄痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症,急性发热 WBC不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！ WBC增高/中性粒增高/核左移 可能细菌！ 部位/病原体？ 原发性菌血症？慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤,正确诊断是正确治疗的前提,发热的诊断与鉴别诊断,Cryptogenic Organizing Pneumonia,Rapid testsWhen available. Gram stain!,Start adequate antibiotic coverage(within 1 hour?)Tillou A et al. Am Surg 2004;70:841-4,Drain purulent collection,SamplingIncluding invasive procedureswhen needed (BAL),留取合格标本行微生物学检查,经验性治疗与目标治疗之统一,目标治疗,开始经验性抗感染治疗,检验前质控,微生物结果,选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功不全/肝功不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌/抑菌/单药/联合/静脉/口服/疗程,评估病原体 -有的而放矢评估耐药性 -到位不越位,参考病情严重性,+,临床决策,经验性抗感染治疗-合理用药的逻辑思维,-个体化评估-特殊修正因子 先期抗菌药物对细菌学及其耐药性影响,不同部位感染-病原体的流行病学,从病原学认识感染性疾病,中毒性休克综合征(TSST-1),碳青霉烯+利奈唑胺+伏立康唑+甲硝唑 +氯霉素,Pathogenesis and ImmunityS. aureus can produce diseases both through invasiveness and production of toxins.,Enzymes,Coagulase、Fibrinolysin (staphylokinase)、Catalase、Hyaluronidase、Lipase、Nuclease、Penicillinase,Toxins,Cytotoxins：a-toxin、b-toxin、g-toxin、P-V leukocidinExfoliative (epidermolytic) toxins: produced by about 5-10% of S. aureus; causes generalized desquamation of SSSS.Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1): associates with fever, shock, desquamative skin rash of toxic shock syndromeEnterotoxins: at least 10 soluble toxins produced by about 50% of S. aureus. produced in carbohydrate and protein foods.Causing emesis, a characteristic of staphylococcal food poisoning.,抗感染感染药物分类 青霉素类-天然青霉素/耐酶青霉素/广谱青霉素 头孢菌素类(I/II/II/IV代) 头霉烯类（头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺） -内酰胺类 青霉烯类（法罗培南） 碳青霉烯类（I类 / II类） 单环-内酰胺类氨曲南) -内酰胺酶抑制剂的复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可酰胺类 抗生素 甘氨酰类(四环素、替加环素) 氯霉素类 抗结核药物 糖肽类(万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素) 环脂肽类(达托霉素)抗感染药物 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 恶唑烷酮类(利奈唑胺) 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,抗菌谱(coverage)组织穿透性(tissue penetration)耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safety profile) 药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高,经验性抗感染治疗药物的基本要求,评价病原体耐药可能？,是否耐药菌？ -了解耐药病原体流行状况 参考代表性治疗/依靠当地资料 -个体化用药 病人来源：社区、养老院、医院 高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染,S. aureus,Penicillin,1944,Penicillin-resistantS. aureus,金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程,Methicillin,1962,Methicillin-resistantS. aureus (MRSA),Vancomycin-resistantenterococci (VRE),Vancomycin,1990s,1997,VancomycinintermediateS. aureus(VISA),2002,Vancomycin-resistantS. aureus,CDC, MMWR 2002;51(26):565-567,1960,评价病原体耐药可能？,是否耐药菌？ -了解耐药病原体流行状况 参考代表性治疗/依靠当地资料 -个体化用药合理用药的核心 病人来源：社区、养老院、医院 高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染,中国大陆ESBL的发生率,%,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208CMSS/SEANIR/CARES.,year,细菌耐药监测结果如何解读？,实验室药物敏感性监测的意义及缺陷,意义-反映了耐药趋势 -告诫我们要合理用药/遏制耐药 -提示我们选择抗菌药物时要考虑耐药性对治疗的影响缺陷 -实验室收集到的菌株/大型教学医院/ICU 抗生素选择压力导致耐药性高估！ -没有临床背景资料/不利用于个体化用药 (年龄、基础疾病、社区/医院感染、前期抗菌药物使用情况),临床需要更高质量的细菌耐药监测,aExcept nonfermenters/non-Pseudomonas species.Adapted from Carmeli Y. Predictive factors for multidrug-resistant organisms. In: Role of Ertapenem in the Era of Antimicrobial Resistance newsletter. Available at: www.invanz.co.il/secure/downloads/IVZ_Carmeli_NL_2006_W-226364-NL.pdf. Accessed 7 April 2008; Dimopoulos G, Falagas ME. Eur Infect Dis. 2007;4951; Ben-Ami R, et al. Clin Infect Dis. 2006;42(7):925934; Pop-Vicas AE, DAgata EMC. Clin Infect Dis. 2005;40(12):17921798; Shah PM. Clin Microbiol Infect. 2008;14(suppl 1):175180.,Stratification for Risk for MDR Gram-Negative Pathogens,医院获得性肺炎细菌学演变-抗生素选择性压力的体现,早期(Early),中期(Middle),晚期(Late),1 3 5 10 15 20,肺链,流感嗜血杆菌,MSSA MRSA,肠杆菌科细菌(抗生素敏感) 肠杆菌科细菌(抗生素不敏感),肺克, 大肠 肺克, 大肠,铜绿假单胞菌 MDR XDR PDR,不动杆菌 MDR XDR PDR,嗜麦芽窄食单胞菌,抗生素选择性压力,二代头孢菌素/三代头孢菌素 酶抑制剂复合制剂 碳青霉烯 舒巴坦制剂/替加环素 多粘菌素,1 3 5 10 15 20,抗MRSA,医院获得性肺炎细菌学演变-抗生素治疗的方向,早期(Early),中期(Middle),晚期(Late),肺链,流感嗜血杆菌,MSSA MRSA,肠杆菌科细菌(抗生素敏感) 肠杆菌科细菌(抗生素不敏感),肺克, 大肠 肺克, 大肠,铜绿假单胞菌 MDR XDR PDR,不动杆菌 MDR XDR PDR,嗜麦芽窄食单胞菌,二代头孢菌素 三代头孢菌素/酶抑制剂复合制剂 碳青霉烯 舒巴坦复合制剂 多粘菌素、替加环素,1 3 5 10 15 20,抗MRSA,Epidemiology of MRSA,HA-MRSAReservoires -hospitals -LTCFs5 genetic backgrounds,HA-MRSA in community -patients with risk factors -contact with patients with risk factors,True community-MRSA -no healthcare-associated risk factors -with PVL genes,healthcare,community,Acquired(CA)Onset (CO) -CA/HA,HA-MRSA 感染危险因素: 年龄65岁、严重基础疾病、伤口 广谱抗生素使用、住院时间延长 多次住院/侵袭性操作 -气管插管、切开/植入血管导管,Klevens et al JAMA 2007;298:1763-71；/abcs/reports-findings/survreports/mrsa12.pdf,重症感染耐药菌感染！重症感染革兰阴性肠杆菌科细菌感染！ -PCP、军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染,是否重症?-依据临床表现/器官功能状态 -氧和、血液动力学、肾功能、肠功能,PCP,LD,为什么随意使用超广谱药物或联合使用抗感染药物对于选择抗菌药物-耐药性 VS 严重性哪个更重要？,PCP,LD,耐药菌感染 VS 严重感染-PCP和LD告诉我们什么？,观点: -耐药性判断 对于合理选择抗菌药物更重要！ 包括重症感染 -即使重症感染,抗感染治疗方案 仍需根据病原体及其耐药性评估 来制定,选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功不全/肝功不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌/抑菌/单药/联合/静脉/口服/疗程,经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,评估病原体 -有的而放矢评估耐药性 -到位不越位,减少/避免随意使用广谱/超广谱抗菌药物/联合多种药物联合,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration),经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,抗感染药物的临床应用,治疗性应用经验治疗 因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果， 抗生素须覆盖所有可能微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素,治疗性应用目标治疗 确定病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素,预防性应用,Prevention of SSIs,Perioperative antimicrobial prophylaxisHyperoxygenationMaintain normal body temperatureHair removal immediately prior to operation using electric clippersHand washingGood surgical technique Maintain normal blood sugar levels Host factors,Normothermia,Clipping v. Shaving,Glucose Control,and,Oxygenation,ProphylacticAntibiotics,Appropriate AB1,2 感染 罹患 费用,Inappropriate AB2,3 不良事件 耐药菌被筛选出来-耐药菌感染,1Page CP, et al. Arch Surg. 1993;128:79-88.2Sheridan RL, et al. Adv Surg. 1994;27:43-65.3Gyssens IC. Drugs. 1999;57:175-185.,Antibiotic (AB),治疗困难/病死风险明显增加,影响医疗质量和医疗安全,国外近10年发表的部分指南,American Society for Hospital Pharmacists, 1992Surgical Infection Society, 1993French Society of Anesthesia and Intensive Care, 1994Infectious Diseases Society of America, 1994Scottish guideline, 2000Medicare & Medicaid Services and CDC, 2002中华医学会外科学分会 2006,外科围术期抗生素预防性应用,用不用?-预防用药的指征用什么?-选择抗菌药物的原则何时用?-用药时机怎么用?-用药途径用几次?-用药次数,手术部位感染的风险评估,分值2分病人手术切口感染的危险性增加,一种手术的“特定时间”，是指在大量同种手术中处于第75百分位的手术持续时间。即75%的手术持续时间短于T，而25%的手术时间长于T，超过T越长，SSI机会越大,鼓膜置管,外科围术期抗生素预防性应用,用不用?-预防用药的指征用什么?-选择抗菌药物的原则何时用?-用药时机怎么用?-用药途径用几次?-用药次数,感染的高危病人(High Risk Patient) 手术时间延长/病人术前ASA身体状态评分2分高危手术病人(High Risk Procedure) II 类清洁-污染切口及部分类污染切口 上、下呼吸道、上下消化道、泌尿生殖道手术 或 经以上器官手术,如经口腔部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术，及开放性骨折或创伤手术感染后果严重(Consequence of SSI Severe ) 血管手术、心脏手术、开颅手术、门脉高压症手术 使用人工材料或人工装置的清洁手术类切口及严重污染类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防,外科围术期抗生素预防性应用-用不用？,外科围术期抗生素预防性应用,用不用?-预防用药的指征用什么?-选择抗菌药物的原则何时用?-用药时机怎么用?-用药途径用几次?-用药次数,手术部位感染预防-抗生素选用时应考虑,选择的抗生素应覆盖常见病原菌 不同部位的常见病原差别 不同地区与不同年代的耐药性变迁 良好大的药代动力学特性 价格低, 毒性小 青霉素/头孢菌素过敏的备选方案,Evolution of drug resistance in S.aureus,S. aureus,Penicillin,1940s,Penicillin-resistantS. aureus1,1950s,1958/9,Vancomycin Methicillin,1960s, 1970s,MRSA1,1980s,Vancomycin (widely used),1996,hVISA3,1997,2001,2002,2005,VISA2,LRSA6,VRSA4,DRSA7,Liares J. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 4):815 2. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:624625 3.Hiramatsu K et al. Lancet 1997;350:16701673 4. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:5655675. Jones R. Clin Infect Dis 2006;42:S13S24 6. Tsiodras et al, Lancet 2001 7. Mangili et al, Clin Infect Dis 2005,Relative Distribution of Bacteria From Superficial to Deep Infections,StaphylococcusStreptococcus,Gram-negativeBacilli,Anaerobes,Superficial infection,Deep infection,Nichols RL, et al. Clin Infect Dis. 2001;33(suppl 2):S84-S93.,手术部位感染预防-抗生素选用时应考虑,选择的抗生素应覆盖常见病原菌 不同部位的常见病原差别 不同地区与不同年代的耐药性变迁 良好大的药代动力学特性 价格低, 毒性小 青霉素/头孢菌素过敏的备选方案,Evolution of drug resistance in S.aureus,S. aureus,Penicillin,1940s,Penicillin-resistantS. aureus1,1950s,1958/9,Vancomycin Methicillin,1960s, 1970s,MRSA1,1980s,Vancomycin (widely used),1996,hVISA3,1997,2001,2002,2005,VISA2,LRSA6,VRSA4,DRSA7,Liares J. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 4):815 2. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:624625 3.Hiramatsu K et al. Lancet 1997;350:16701673 4. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:5655675. Jones R. Clin Infect Dis 2006;42:S13S24 6. Tsiodras et al, Lancet 2001 7. Mangili et al, Clin Infect Dis 2005,手术类型、 SSI常见病原菌及预防用药选择,过敏患者的抗菌药物替代方案,病人对青霉素过敏不宜使用头孢菌素时 -针对葡萄球菌、链球菌可用克林霉素 -针对革兰阴性杆菌可用氨曲南氨基糖苷类因其价廉易得 -在我国耐药情况不严重的基层医院,在密切监控不良反应情况下, 氨基糖苷类抗生素(庆大霉素、阿米卡星) 仍有实用价值万古霉素一般不作预防用药 -除非已证明有MRSA 所致的SSI流行时喹诺酮类一般不宜用作预防用药,关键问题:是否确实存在过敏反应,外科围术期抗生素预防性应用,用不用?-预防用药的指征用什么?-选择抗菌药物的原则何时用?-用药时机怎么用?-用药途径用几次?-用药次数,Wittmann DH et al, Journal of Chemotherapy, vol 9, suppl 2, p 19-33, 1997,“Bolus dose 30 minutes before the skin incision”,Time of antibiotic administration,Perioperative Prophylactic AntibioticsTiming of Administration,Infections (%),Hours From Incision,14/369,5/699,5/1009,2/180,1/81,1/41,1/47,15/441,2847例选择性清洁或清洁污染切口,抗生素应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时,Classen DC, et al. NEJM 1992;326(5):281286,外科围术期抗生素预防性应用,用不用?-预防用药的指征用什么?-选择抗菌药物的原则何时用?-用药时机怎么用?-用药途径用几次?-用药次数,采用怎样给药途径,静脉口服/肌肉注射给药 -不主张 -药物吸收个体差异不能保 证有效血浆浓度正确时间？,外科围术期抗生素预防性应用,用不用?-预防用药的指征用什么?-选择抗菌药物的原则何时用?-用药时机怎么用?-用药途径用几次?-用药次数,Appropriate Duration of Prophylaxis,1McDonald M, et al. Aust N Z J Surg. 1998;68:388-396.2Am J Health-Syst Pharm. 1999;56:1839-1888.,多剂给药与单剂并无明显优越性 No clear advantage of either single dose or multiple doses1多数手术预防用药都应小时24小时 Prophylaxis less than 24 hours indicated for most procedures2,Appropriate Duration of Prophylaxis,实体器官移植 Solid Organ Transplant研究不从分 Insufficient studies推荐意见 Recommendations心肺移植:4872小时 Heart/Lung transplantation: 48 to 72 hours肝移植:48小时 Liver transplantation: 48 hours肾移植:单剂 Kidney transplantation: single dose,Am J Health-Syst Pharm. 1999;56:1839-1888.,追加抗生素 Re-dosing antibiotics if:手术时间3小时/短半衰期抗生素 Procedure 3 hours and antibiotic is short-acting 手术中长时间或大量失血 Prolonged or excessive bleeding during procedure存在导致抗生素半衰期缩短的因素 Factors present that may shorten half-life of the antimicrobial (e.g., excessive burns),外科围术期抗生素预防性应用,用不用?-预防用药的指征用什么?-选择抗菌药物的原则何时用?-用药时机怎么用?-用药途径用几次?-用药次数,Types of stewardship,11.Cycling/rotation12.Therapeutic substitution 13.Formulary intervention（restriction/add-on）,1.General education2.Guidelines3.Clinical pathway4.Expert approval of restricted drugs 5.Review/recommend changes to Abx therapy6.Therapeutic drug monitoring()7.Audit and feedback (TDM)8.Compulsory order forms for restricted drugs 9.Compulsory interactive computer or