关注钙化从磷开始

关注钙化，从“磷”开始,SACN.SEC.16.02.0328,温州医科大学附属第二医院 血透室 金领微,对目前透析患者面临沉重心血管负担的思考,透析患者心血管负担为何如此沉重？ 高磷血症如何恶化患者预后？ 高磷血症如何介导心血管事件？,截止2012年底，中国透析患者数量已达到30万1，根据2008年的数据，新透析患者数量每年新增4.5万以上2。,1. Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8.2. Zuo L, et al. Clin Nephrol. 2010 Nov;74 Suppl 1:S20-2.,2012年8类大病医保全面推开可能会进一步加快透析患者数量增长儿童白血病儿童先天性心脏病终末期肾病（尿毒症）乳腺癌宫颈癌重性精神病耐多药肺结核艾滋病机会性感染,我国透析患者数量持续大幅增长,透析患者首要死因为心血管事件,心血管事件是透析患者死亡的首要原因,张冬. 全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D. 北京:军医进修学院解放军总医院, 2012.,基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至2011年12月31日共注册血液透析中心3691家，登记在透存活血液透析患者165936例。在2011年新增8323例死亡患者中，5923例患者登记了死亡原因，其中第一位的死亡原因为心血管事件：44.2%。,磷代谢异常和血管钙化是心血管事件的重要诱因,Nitta K. Cardiol Res Pract.2011:96351,慢性肾脏病（CKD）目前被广泛认为是心血管事件发展的独立危险因素，通过多个途径导致心血管风险上升，如钙磷代谢异常、血管及软组织钙化等。,血磷是透析患者心血管事件的重要影响因素,Schneider A, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51.,一项研究评估了血透患者中传统心血管风险因素及尿毒症特异性心血管风险因素的作用。该研究为AURORA研究（纳入2776例血透患者，平均随访3.2年）的事后分析（post hoc analysis），通过单变量Cox回归分析确定心血管终点主要心血管不良事件（MACE）发生时间、心血管事件及心血管死亡的决定因素。同时使用多变量分析确定独立相关因素。单变量分析发现，与MACE风险显著正相关的因子有：年龄、糖尿病、超敏C-反应蛋白、磷；与MACE风险显著负相关的因子有：白蛋白、 司维拉姆治疗、Kt/V、总胆固醇、甘油三酯；其它因素对MACE无显著影响。,Tonelli M, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1312-24.,无论是否患有肾衰，血磷水平升高均与心血管疾病风险上升相关。血磷水平上升与加速血管钙化进展相关。高磷血症还可直接通过提高活性氧自由基水平，引起氧化性损伤及内皮细胞功能紊乱，从而导致血管功能异常。另外，高磷血症还可间接引起PTH与FGF23水平升高，而PTH与FGF23水平升高与心血管疾病的发生直接相关。血磷升高还与1,25-二羟维生素D合成抑制相关。,高磷血症通过不同途径增加心血管风险,磷作为始动因素诱导血管钙化是其中一个重要途径,Kendrick J, et al. Am J Kidney Dis. 2011 Nov;58(5):826-34.,血磷升高可介导血管平滑肌细胞细胞转录因子Runx2的表达，从而使血管平滑肌细胞向成骨细胞分化；血磷升高导致血管平滑肌细胞凋亡或坏死后产生的基质囊泡是血管钙化的起始点，如通过对游离钙的浓缩和结晶诱导钙化；血磷升高同时抑制血管壁中血管平滑肌细胞向破骨细胞的分化，使得血管钙化无法逆转；血磷升高诱发骨细胞对成纤维细胞生长因子23的过表达从而导致血管钙化,血磷每上升1mg/dL，心血管钙化风险增加可达61%,Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.,血磷每升高1mg/dL，心血管死亡风险增加50%,一项单中心前瞻性纵向研究评估血磷水平与死亡风险的相关性。研究纳入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（肾小球滤过率60 ml/min/1.73 m2），分别依据肾小球滤过率（GFR）划分的血磷水平（四分位）、依据12个月平均血磷水平划分的血磷水平（四分位）以及指南推荐的基线血磷范围进行生存分析。结果显示，血磷水平每升高1mg/dL，心血管死亡风险上升50%，全因死亡风险上升26%。,Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.,基线CAC400的患者死亡率是无冠脉钙化患者的4倍,CAC（冠状动脉钙化积分）：基于Agatston对冠脉钙化进行积分量化，所得钙化分数反映钙化的严重程度。,一项研究对比使用司维拉姆或含钙磷结合剂治疗对新透析患者生存的影响。该项研究是对RIND研究预设的次要终点事件（全因死亡）进行分析：RIND原始研究中129例受试者分别接受司维拉姆或钙剂治疗18个月后，由其主治医师处方磷结合剂。其中127例患者完成了自随机分组后中位44个月的观察随访。研究发现，基线CAC400的患者死亡率是无冠脉钙化患者的4倍。,Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,目前中国透析患者的血磷达标率仅38.5%,Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116.,一项横断面研究调查中国透析患者MBD治疗现状。研究共纳入1711例血透患者与363例腹透患者，分析了血磷、血钙及PTH等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS 3及DOPPS 4的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。研究发现，血磷水平在KDOQI指南范围内的患者比例为38.5%。,对透析患者高磷血症有效管理的讨论,血磷管理的重要性 血磷管理如何实现 目前血磷管理的问题,血磷管理是CKD-MBD干预的关键,CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，若iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗,1. Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130.2. Fukagawa M, et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(3):247-288.3. 中华肾脏病学会. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.,血磷管理应遵循指南3D原则,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。,Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.,一项队列研究探索维持性透析患者饮食蛋白摄入与生存率的独立相关性。研究共纳入53933例维持性血液透析患者，随访2年结果发现，患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低nPNA（nPCR）达到1.4g/kg/d时，生存率最好,体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标。,饮食：通过降低蛋白摄入限磷可能增加死亡风险,限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益,蛋白摄入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然较高,Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.,一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患者，随访3年，旨在探究纳入阶段6个月内的血磷水平及同时蛋白摄入下降与长期死亡风险上升的相关性。无论血磷水平上升还是下降，蛋白摄入降低后患者的死亡风险均明显升高（血磷上升，蛋白摄入下降RR: 1.11, P0.001; 血磷下降，蛋白摄入下降RR: 1.06, P=0.02）。体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标,Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44.Am J Kidney Dis.2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140.Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30.Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34.,根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算：正常蛋白质摄入体重60kg的透析患者每周可经肠道吸收近3900mg的磷酸盐2,3,4,透析：传统透析无法保障充分除磷,经计算，体重60kg，维持正常蛋白摄入的透析患者每周经肠道吸收的磷酸盐近3900mg，而研究发现，除夜间透析外（每周清除磷总量为8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷总量均低于3900mg。,KDIGO建议透析患者使用磷结合剂控制血磷,KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention,and Treatment of Chronic Kidney DiseaseMineral and Bone Disorder (CKDMBD),CKD3-5期和5D期患者建议使用磷结合剂来治疗高磷血症,Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,磷结合剂：首次血透后90天内使用可显著降低死亡风险达25%,Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Feb;20(2):388-96.,一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响。通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186），结果发现，首次血透后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P3.7mg/dL的新入透析患者的生存率。,钙剂摄入量与透析患者钙化进展显著正相关,1. Guerin AP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,Gurin等人的一项研究评估动脉钙化对动脉僵硬度的影响 。研究纳入120例血透ESRD患者，对所有患者颈总动脉、腹主动脉、髂股动脉轴和股动脉进行超声扫描和X照射检查，评估各部位钙化情况，无钙化为“0”分，存在钙化为“1”分，之后对4个部位的钙化情况进行汇总，则钙化评分为0（均不存在钙化）至4（4个部位均存在钙化）分。研究发现，年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关，而血钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性。Goodman等人的一项研究纳入39例年轻透析患者，调查年轻透析患者心血管疾病的发病率及程度。研究使用电子束CT检测患者的钙化情况，并对与钙化相关的临床因素进行探讨，发现钙化患者的钙摄入量明显升高。,即使正常人群，服用钙剂仍会增加心肌梗死风险达26%,Bolland MJ, et al. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2040.,一项荟萃分析使用WHI研究的数据库，调查个人补钙对心血管风险的影响，同时更新补钙与心血管风险的荟萃分析。研究主要终点为使用患者水平及试验水平数据评估的心血管事件（心梗、冠脉重建、死于冠心病及卒中）及这四项心血管事件的复合终点的发生率。其中对6项安慰剂与钙剂对照研究进行荟萃分析（其中4篇研究了绝经后妇女，共24869例健康受试者，平均随访期5.9年）发现，钙剂或钙剂联用维生素D显著增加心肌梗死风险（RR=1.26，P=0.005）。,“当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别”,1. Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130.2. 中华肾脏病学会. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.,指南指出：若出现动脉钙化，则应限制钙剂的使用,近年多项研究显示，中国透析患者冠脉钙化的患病率可达70%以上,卞维静, 等. 中华肾脏病杂志.2005;21(2):65-68.王伟, 等. 中国血液净化.2006;5(4):193-195. 郭云珊, 等. 中华肾脏病杂志.2007;23(3):167-171.王莉, 等. 中国血液净化.2011;10(6):331-334.颜佳毅, 等. 中华肾脏病杂志.2012;28(5):355-360.蔡宏, 等. 中国血液净化, 2013,12(4):189-194.郑淑蓓, 等. 浙江省肾脏病学术年会论文汇编, 2014.徐丰博, 等. 首都医科大学学报, 2015;36(4):630-633.,MHD：维持性血液透析；HD：血液透析；PD：腹膜透析,即使平均血钙水平正常，出现冠脉钙化的维持性透析患者比例仍可达70%以上,Russo D, et al. Am J Nephrol. 2007;27(2):152-158. Block GA, et al. Kidney Int. 2005;68(4):1815-1824.Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,正常范围(mg/dL),2013年Lancet荟萃分析显示非含钙磷结合剂可以显著降低死亡风险达22%,Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77.,本项荟萃分析为对原有10项及8项新筛选得到的随机试验数据进行汇总分析，比较含钙磷结合剂与非含钙磷结合剂对死亡率的影响。作者检索2008年8月1日至2012年10月的相关文献进行系统评价，得到8篇新的符合纳入标准的研究。主要终点为全因死亡率，次要终点为心血管事件（致命与非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管钙化、骨折及血管顺应性。该荟萃分析发现，相比含钙磷结合剂，使用非含钙磷结合剂的全因死亡相对风险显著降低22%（RR=0.78,95%CI 0.61-0.98）。,碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积,结合磷酸盐的同时，司维拉姆不被吸收入血，无蓄积,结合磷酸盐的同时，多余含钙/含金属磷结合剂被吸收入血,含金属磷结合剂作用机制,司维拉姆（多聚体）作用机制,诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲. 2013.,NICE指南显示：90天降磷效果对比，碳酸司维拉姆疗效最佳,NICE指南编写组进行了一项网络荟萃分析*，对比用于治疗CKD5期透析患者高磷血症的磷结合剂的有效性。研究人员从Medline、EMBASE等数据库进行检测，仅报道对比不同磷结合剂或磷结合剂与安慰剂疗效的RCT方可纳入该项荟萃分析中。该项荟萃分析共纳入46项研究。由于研究中普遍使用连续测定并且随访时间并不相同，因此无法建立单个网络评估不同时间点所有治疗手段的效力。所以，编写组以3个月（90天）、6个月（180天）和12个月（360天）为时间截点进行了一系列网络荟萃分析。90天时：对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现，碳酸司维拉姆有99.1%的可能（中位排名1, 95%CI 1,1）是90天时控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸钙进一步降低血磷水平0.648mmol/L；180天时：包含13项RCT研究，对8种治疗手段进行比较，各磷结合剂与碳酸钙相比无显著差异，但盐酸司维拉姆组的平均血磷降低程度是单药中最高的（相比碳酸钙降低0.098mmol/L）；碳酸司维拉姆组的平均血磷降低0.088mmol/L（同碳酸钙相比）；360天时：包含13项RCT研究，对5种治疗手段进行比较，结果中360天的降磷效应，除碳酸镧显著弱于碳酸钙外，其他药物均无显著差异。,NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013./Glossary/Terms/N/Network%20Meta%20Analysis.aspx?tool=Quantitative%20Study%20Designs&group=Study%20Designs.,*网络荟萃分析：用于评估比较未在RCT中直接对比的不同治疗手段有效性的方法。与传统荟萃分析不同，网络荟萃分析可对仅有一种治疗手段相同的两个或更多研究的结果进行对比。,中国三期注册研究：碳酸司维拉姆8周内显著降低血磷水平达0.69mmol/L,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60.,一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例血透患者 ，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性。随机给予患者碳酸司维拉姆（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化。研究发现，使用碳酸司维拉姆治疗的患者8周内血磷水平下降0.69mmol/L。,司维拉姆 强效降磷，达标率达71%,1. Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 2. Delmez J, et al. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.3. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.,*血磷达标参考KDOQI标准3.5-5.5mg/dL3,左图：Kong X等人进行的一项横断面研究调查中国透析患者MBD治疗现状。研究共纳入1711例血透患者与363例腹透患者，分析了血磷、血钙及PTH等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS 3及DOPPS 4的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。结果显示，中国透析患者血磷处于指南推荐范围的比例仅为38.5%。,右图：Delmez J等人进行的一项随机、双盲、交叉研究调查盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆对血透患者血磷、脂质及碳酸根水平的影响。研究共纳入79例血透患者，随机给予盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆治疗8周，之后两组患者互换治疗药物再治疗8周。两个治疗组的平均剂量为6.0g/天。研究显示，使用碳酸司维拉姆治疗的血磷达标患者比例为71%。,平均血磷（mg/dL）,一项随机研究对比接受司维拉姆或含钙磷结合剂对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响。研究共纳入200例维持性透析患者，随机给予司维拉姆（N=99，平均剂量6.5g/天）或钙剂（N=101，平均剂量4.3g/天）治疗52周。研究终点包括血磷、血钙及PTH处于正常范围及冠脉与胸主动脉的钙化情况。研究使用电子束体层摄影术（EBT）评估血管钙化情况，通过Agatston法对钙化情况进行评分。研究发现，司维拉姆可有效降低血磷水平。,1. Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1)245-252.2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl):S1-S201. 3. Data on file, Genzyme Corporation.,Treat to Goal研究显示司维拉姆干预有效长期维持血磷达标,并且，司维拉姆降磷同时不升高血钙，不过度抑制PTH,Braun J, et al. Clin Nephrol. 2004 Aug;62(2):104-15.,钙剂组的患者血钙水平超过KDOQI推荐的上限，而司维拉姆有效控制血钙水平在目标范围内,钙剂组的患者血清PTH水平被过度抑制，治疗期间均低于KDOQI推荐下限而司维拉姆有效控制PTH水平在目标范围内,一项开放标签、随机研究对比长期使用司维拉姆或碳酸钙治疗的效果。研究共纳入114例成年血透患者，随机给予司维拉姆（平均剂量5.9g/天）或碳酸钙（平均剂量3.9g/天）治疗52周。前12周内每3周测定一次血磷与血钙水平，并据此调整药物剂量，使得血磷水平处于1.0-1.6mol/L内，血钙水平2.5mol/L。研究有效性终点包括血磷、血钙、钙磷乘积及脂质水平的变化。安全性终点为血生化、血细胞计数及不良反应。研究发现，司维拉姆组患者的血钙及PTH水平均处于指南推荐范围内。,RIND研究显示司维拉姆显著延缓新透析患者钙化进展达11倍,Block GA, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.,P=0.015,一项随机研究评估新血透患者中冠脉钙化程度，并对比司维拉姆与钙剂对血管钙化进展的影响。研究共纳入129例新透析患者，随机给予司维拉姆（N=67）或钙剂（N=62）治疗18个月。研究在基线、6、12和18个月使用EBCT扫描患者动脉钙化情况，并使用Agatston法进行评分。同时基线及每个月还对患者进行实验室常规检查。研究发现，同钙剂相比，司维拉姆延缓新透析患者的冠脉钙化进展。,Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.,Treat to Goal研究显示司维拉姆显著延缓维持性透析患者钙化进展,冠状动脉钙化评分,胸主动脉钙化评分,*：同一药物治疗组，同基线相比, P0.001；两药治疗组间相比，冠脉钙化评分：26周P=0.01; 52周P=0.02；胸主动脉钙化评分：26周P=0.01; 52周P=0.02,一项随机研究对比接受司维拉姆或含钙磷结合剂对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响。研究共纳入200例维持性透析患者，随机给予司维拉姆（N=99，平均剂量6.5g/天）或钙剂（N=101，平均剂量4.3g/天）治疗52周。研究终点包括血磷、血钙及PTH处于正常范围及冠脉与胸主动脉的钙化情况。研究使用电子束体层摄影术（EBT）评估血管钙化情况，通过Agatston法对钙化情况进行评分。研究发现，使用司维拉姆治疗的患者冠脉及胸主动脉钙化进展较慢。,独特作用机制使得司维拉姆可能对多个心血管风险因素具有潜在调节作用,Nikolov IG, et al. Kidney Int Suppl. 2006 Dec;(105):S16-23.,炎性反应、氧化应激、脂代谢异常、血管钙化均被发现增加心血管风险；司维拉姆的多效性可对这些因素进行改善，降低心血管风险。,高磷血症是CKD晚期的主要并发症。使用含钙磷结合剂可有效控制血磷，但同时会增加患者体内的钙负荷。司维拉姆是一个非含钙磷结合剂，降磷的同时不增加钙负荷。除了降磷外，司维拉姆似乎对脂质异常等问题具有一定的调节作用。该项综述对司维拉姆除降磷外的多效性，如纠正脂质异常、清除尿毒症毒素等进行总结，但同时也指出司维拉姆降磷外的多效性对临床的影响仍有待进一步研究。,诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲. 2013.Piepho RW. Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86(12A):35L-40L.Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.Einarsson K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.,由于胆汁酸带负电，司维拉姆可吸附胆汁酸,碳酸司维拉姆8周内显著降低LDL胆固醇水平达34%,4.16,4.29,4.02,3.51,2.29,2.26,2.11,1.41,P0.0001,P0.0001,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60.,一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例血透患者 ，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性。随机给予患者司维拉姆（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化。研究发现，使用碳酸司维拉姆治疗的患者总胆固醇及LDL-c水平明显降低。,钙磷达标不是最终目的，改善预后才是需求,循证医学的初衷：采用科学的方法确保医疗方式能带来最佳预后,司维拉姆的特性是其实现患者生存获益的基础,有效降磷,延缓钙化,多效性,生存获益,RIND研究二次分析服用钙剂患者的全因死亡风险是服用司维拉姆患者的3.1倍,Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,一项研究对比使用司维拉姆或含钙磷结合剂治疗对新透析患者生存的影响。该项研究是对RIND研究预设的次要终点事件（全因死亡）进行分析：RIND原始研究中129例受试者分别接受司维拉姆或钙剂治疗18个月后，由其主治医师处方磷结合剂。其中127例患者完成了自随机分组后中位44个月的观察随访。研究发现，钙剂组患者的死亡风险明显高于司维拉姆。,多变量校正后磷结合剂的使用与生存率的相关性（钙剂 vs. 司维拉姆）,INDEPENDENT DIALYSIS研究发现：司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达91%,HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31),生存率,心血管死亡率,全因死亡率,Di Iorio B, et al. Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8.,一项随机、开放标签、平行组对照试验评估司维拉姆与含钙磷结合剂对心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影响。研究纳入466例新透析患者，按1:1随机给予司维拉姆（平均剂量2200mg/天）或碳酸钙（平均剂量4300mg/天）治疗24个月；随访至36个月或至截尾。主要终点为心律失常引起的心血管死亡，次要终点为全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。研究发现，与钙剂相比，司维拉姆显著降低因心律失常引起的心血管死亡（HR， 0.06; 95% CI, 0.0