绝经前辅助内分泌治疗的新思考

量体裁衣，优化策略绝经前辅助内分泌治疗的新思考,乳腺癌诊疗新时代：个体化走向精准治疗,乳腺癌不是一种单一疾病，且其发生/发展与女性生理状态相关我国乳腺癌中位发病年龄为4555岁发病时60%以上处于绝经前状态,Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89H Burstein and A Goldhirsch, St Gallen 2007/journals/tswj/2011/806787/fig1/,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗,获益人群?,OFS使用时机,OFS最佳方案,联合TAM还是联合AI？,序贯化疗还是化疗同步？,乳腺癌风险类别,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25(9):641-703Harbeck N,et al.Breast Care 2007;2:130134,自2005 St Gallen 共识定义后至今原则上保持未变,35岁ER+乳腺癌患者仅化疗的复发风险相对较高,Goldhirsch A,et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):44-51,4个协作组试验人群的结果汇总分析,35 岁的HR+乳腺癌患者内分泌治疗预后不良,Ahn SH,et al.J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2360-8.,辅助内分泌治疗(他莫昔芬)在非常年轻患者(35岁)中与生存获益不相关，而年长患者却有显著获益,全国范围内的生存数据（韩国乳腺癌协会，1992-2001）,*BCSS：直到因乳腺癌死亡的生存期，即乳腺癌直接为死因，剔除因其他原因导致的死亡,SOFT研究：联合OFS可提高35岁亚组患者的临床获益,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08,11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗,激素受体阳性患者仅化疗(TAM)的复发和致死风险均显著较高,LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Lancet. 2007 May 19;369(9574):1711-23,绝经前ER+早期乳腺癌患者GnRHa辅助治疗地位的荟萃分析共纳入16项研究，11906例患者，其中激素受体阳性9022例(75.8%),SOFT研究： 联合OFS可显著改善绝经前既往化疗亚组患者的疗效,Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46（Supplementary Appendix）,无病生存(DFS)、无乳腺癌间期(BCFI)、无远处复发间期(DRFI)均获益显著,NCCN: OFS在绝经前乳腺癌患者治疗的地位,/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp,OFS在最新权威指南获1类推荐,St Gallen：OFS在绝经前乳腺癌患者治疗达成共识,Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46/pmc/articles/PMC4511219/,Panel voting on each question are available in supplementary Appendix S2,采用OFS时需考虑因素,OFS在绝经前乳腺癌患者治疗的中国共识,中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组.中国癌症杂志.2015;25(9):755-60,研究设计,入组患者,E-3193绝经前淋巴结阴性HR+小于等于3cm未经TAM和化疗治疗,SOFT绝经前可手术的HR+未经过化疗或者化疗后仍未绝经,TEXT绝经前可手术的HR+计划OFS可以同时化疗,ABCSG-12绝经前I期，II期HR+计划OFS未经辅助化疗,研究设计,治疗方案,E-3193N=345TAM vs TAM+OFS5年,SOFTN=2033TAM vsTAM+OFS5年,TEXTN=2672Exe+OFS vsTAM+OFS5年,ABCSG-12N=1803TAM+ZOL vsAnastrozole+ZOL3年,选择什么样的患者联合OFS,E-3193 : 入组相对低危的淋巴结阴性的患者，中位入组年龄 45岁，排除了需要化疗的患者，这个研究的结果显示出联合OFS没有显著获益。在SOFT研究中相对低危的一组患者中的结果也反映出与E-3193一样的结果。,对于第一个“给谁用”的问题，指南推荐如下,高危患者在内分泌治疗的基础上，应当接受卵巢抑制剂治疗，低危患者则不需要使用卵巢抑制剂临床分期II或III期的这部分患者的标准治疗方案中含有辅助化疗，这部分患者可以考虑在接受内分泌治疗的基础之上加用卵巢抑制剂治疗。临床分期为I或 II期的高危患者目前的标准治疗中被推荐考虑使用化疗，这部分患者也可以考虑再接受内分泌治疗的基础上加用卵巢抑制剂。临床I期，不需要接受化疗的患者，需要接受内分泌治疗，但是不需要接受卵巢抑制剂治疗。淋巴结阴性且原发灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受辅助内分泌治疗，但不许接受卵巢抑制剂治疗。,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗,OFS使用时机,OFS最佳方案,联合TAM还是联合AI？,序贯化疗还是化疗同步？,获益人群?,既往研究中 “化疗+OFS”为化疗后序贯OFS,Goel S,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD004562Tevaarwerk AJ,et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3948-58,新辅助化疗同步或序贯诺雷得的国内前瞻性研究,Li JW, Liu GY,et al.12014 SABCS . Publication Number: P1-12-02,随机对照期研究，旨在评价化疗期间GnRHa如何使用可减少卵巢早衰及对乳腺癌预后的影响2009.2-2013.5期间，入组216例TAM+OFS,Masuda N,et al. Lancet Oncol. 2012 Apr;13(4):345-52,19.9%(P=0.04),15.7%(P=0.027),26.9%(P=0.0002),14.6%(P=0.032),自基线到24周情况（ITT人群）,绝对差异,瑞宁得+诺雷得较TAM+诺雷得新辅助治疗的获益优势明显,绝经前辅助治疗的ABCSG 12研究：AI+OFS vs. TAM+OFS临床获益结果相似（n=1803，中位随访4年）,Gnant M, et al. N Engl J Med 2009;360:679-91,患者基线特征,患者均低危或中危,TEXT & SOFT合并分析：AI+OFS vs. TAM+OFS临床获益优势明显（绝经前HR+，n=4690，中位随访5.7年）,Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18,合并分析：依西美坦+OFS vs. 他莫昔芬+OFS,DFS的亚组分析：依西美坦+OFS vs. 他莫昔芬+OFS,SOFT&TEXT联合分析 vs. BIG1-98 & ATAC,1. Dowsett M, et al. J Clin Oncol 2009 28:509-518.2. Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT & SOFT分析：患者基线特征,Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18（Supplementary Appendix）,既往化疗患者达57.5%,淋巴结阳性患者达42.2%,35y患者比例为10%,OFS+TAM vs. OFS+AI：安全性比较情况,Jain S,et al. Onc