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Cajal间质细胞与糖尿病胃轻瘫 南京医科大学第一附属医院消化科林琳 消化病进展 胃肠动力性疾病胃肠道肿瘤胰腺疾病肝脏疾病幽门螺杆菌胃肠激素消化道介入学 消化病进展 概述 1 糖尿病胃肠功能紊乱 DM常见的慢性并发症DM病人消化道症状调查 澳大利亚 TheAmericanJournalofGastroenterology 2001 96 1 71 糖尿病 糖尿病胃肠功能紊乱 并发 概述 2 糖尿病胃肠功能紊乱 发病机制 概述 3 发病机制 糖尿病胃肠功能紊乱 胃肠道转运时间 核素法 h aP 0 01bP 0 05 JournalofGastroenterologyandHepatology2000 15 381 糖尿病胃肠功能紊乱 胃轻瘫 小肠功能紊乱 结肠功能紊乱 GERD 糖尿病胃肠功能紊乱 糖尿病结肠功能紊乱 DM病人结肠通过时间多延长 便秘常见 YonseiMedicalJournal 2003 44 2 265 结肠转运时间 核素法 P 0 05 糖尿病胃肠功能紊乱 DM伴便秘患者进餐后 结肠电和结肠动力反应迟钝结肠张力低下或无张力 运动缓慢 排空延迟胃结肠反射消失 糖尿病胃肠功能紊乱 糖尿病结肠功能紊乱 糖尿病小肠功能紊乱 糖尿病小肠功能紊乱主要有两种情况 小肠运动幅度和频率降低 移行时间延长 小肠推进性蠕动增快 幅度增高 移行时间缩短 细菌过度繁殖 小肠运动过快 腹泻 糖尿病胃肠功能紊乱 Samsom等研究1型DM胃窦十二指肠异常动力DM患者都存在自主神经障碍与消化不良症状DM小肠MMC明显延长 相延长 相缩短高热量餐后十二指肠运动出现 相和移行波的爆发 异常的胃十二指肠动力及消化不良症状与进餐质量有关 糖尿病胃肠功能紊乱 糖尿病小肠功能紊乱 糖尿病胃轻瘫 1958年 Kassander首先提出糖尿病胃轻瘫 Diabeticgastroparesis DGP 是指继发于糖尿病的 以胃动力低下为特点的临床症候群主要表现 胃动力障碍 胃排空减慢 如恶心 腹胀 早饱等 多见于餐后 糖尿病胃肠功能紊乱 KassanderP AnnInternMed 1958 48 4 797 812 MoldovanC etal RomJGastroenterol 2005 14 1 19 22 病理生理特点 胃电节律异常 胃肠转运时间延长 排空延迟 糖尿病胃轻瘫 糖尿病胃肠功能紊乱 Diabetes 2000 49 2731 糖尿病胃轻瘫 糖尿病胃肠功能紊乱 体表胃电图 胃动过缓多见 可能有异位胃电起搏点胃 幽门 十二指肠测压技术 DGP胃窦收缩幅度下降 频率减低 推进性蠕动减少或消失 消化间期的移行性复合运动 MMC 期减少或消失超声 DGP胃窦较正常人扩张 动力低下 幽门痉挛或关闭不全 胃窦 幽门 十二指肠协调收缩减少 糖尿病胃轻瘫 糖尿病胃肠功能紊乱 KassanderP AnnInternMed 1958 48 4 797 812 MoldovanC etal RomJGastroenterol 2005 14 1 19 22 GautamA etal MiddleEastJAnesthesiol 2009 20 2 187 97 FeldmanM etal AnnInternMed 1983 98 378 84 临床研究发现 DM患病率在全球迅速增长超过30 60 的DM患者形成DGPDGP严重影响患者的生活质量和血糖的控制DGP机制复杂 限制了新疗法的出现 DGP是多因素疾病 高血糖 自主神经病变 平滑肌病及许多胃肠激素等都与其有关大量研究发现 DGP患者及其动物模型 ICC数目明显减少 结构破坏与神经末梢及平滑肌之间连接减少 ICC的异常可能是DGP的重要发病机制 1893年 西班牙神经解剖学家Cajal首次发现 interstitialcellofCajal ICC存在于胃肠道组织中 类似神经元以网络状分布在胃肠神经末梢及平滑肌之间 ENS SMC ICC组成 功能元件 维持着胃肠道诸多生理生化功能在许多胃肠疾病的发病中亦起重要作用 Ward等依据ICC所在位置将其分为4亚型 肌间ICC myentericICC IC MY 位于环行肌和纵行肌间的肠肌丛 黏膜下ICC submucosalICC IC SM 位于黏膜下环行肌层表面 深层肌丛ICC deepmuscularplexusICC IC DMP 位于小肠深肌丛 肌内ICC intramuscularICC IC IM 位于胃肠道环行肌和纵行肌束内 WardSM etal AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol 2001 281 3 G602 G611 HuizingaJD etal TrendsPharmacolSci 1997 18 10 393 403 ICC表达的酪氨酸激酶受体c kit 特异性标志 共聚焦显微镜能够清晰显示被抗c kit抗体标记的ICC网络 识别全部胃肠道的ICC 丰富的线粒体胞膜小凹较多中间丝非常接近三级神经束ICC相互之间 与SMC间可见缝隙连接 ICC的超微结构特点 结肠ICC EM 6000 WardSM etal AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol 2001 281 3 G602 G611 SandersKM etal JPhysiol 2007 578 Pt1 33 42 WardSM etal AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol 2001 281 3 G602 G611 IC MY的发育及表型维持 Gomez pinillaPJ etal AMJPhysiolGastrointestLiverPhysiol 2009 296 6 G1370 81 ChenH etal PhysiolGenomics 2007 31 3 492 509 EppersonA etal AmJPhysiolCellPhysiol 2000 279 2 C529 39 A isolatedmurinegastricfundusIC IM arrow B Kit positiveStrongly greenfluorescence A 光镜下分离的胃ICC细胞 100倍 B 免疫荧光Kit阳性细胞 200倍 胃肠道存在起搏点 胃起搏区 胃体大弯侧中上1 3区域 起搏细胞是位于纵肌环肌交接区和内环肌层粘膜下的ICC小肠起搏区 系膜缘环肌与纵肌之间 全长散在分布结肠起搏区 一是在IC MY分布的肠肌间区 另一是在结肠环行肌表面的粘膜下区 由IC SM构成的致密网络 全长散在分布 1 ICC含有丰富的线粒体 其功能活跃 适应慢波起搏的需要 2 ICC与ICC SMC间有广泛的缝隙连接 是作为起搏细胞的结构基础 3 体外分离的ICC是一种自发兴奋性细胞 自发产生周期性去极化和钙离子浓度变化而SMC无自发性电活动 4 ICC存在一种低阈值的钙离子通道 类似心脏起搏细胞 ICC产生慢波的细胞学基础 5 ICC发育及功能需要c Kit信号的维持 自发性c Kit突变的W Wv小鼠胃肠ICC的发育受损不能产生慢波 Kit抗体使Kit失活 ICC发育受阻 不产生胃肠慢波 6 原位同步记录发现 ICC产生的起搏电位频率 持续时间与邻近环形平滑肌层的慢波频率一致且ICC去极化发生在SMC去极化之前 ICC产生慢波的细胞学基础 支持ICC是起搏细胞的证据 ICC具有自律性 ICC网络结构形成后才出现胃肠节律性慢波 缺少ICC则无慢波形成 小鼠胚胎小肠慢波发育 NeurogastroenterologyandMotility 1999 11 311 支持ICC是起搏细胞的证据 阻断c kit信号 影响ICC发育成熟 慢波电位消失 具有c kit或SCF突变的动物 ICC网络发育缺陷 胃肠组织不能记录到完整规则的自发性慢波 阻断c kit信号途径 小肠组织慢波消失 NeurogastroenterologyandMotility 1999 11 311 1 自发电活动的传播受到离子环境 神经递质和激素等生物活性物质的共同影响 2 胃肠道 运动神经末梢 ICC SMC 组成完整的 功能元件 ICC是ENS调控胃肠SMC的中介是扩布电活动的结构基础 3 ICC可使自发性电活动扩布到邻近SMC 引起和调节胃肠平滑肌的自发节律性收缩活动 Ward等发现 ICC是独特的间质细胞与神经元的关系十分密切研究表明 ICC细胞膜上存在多种受体如毒蕈碱M2 M3受体 神经激肽受体 NK 1R NK 3R 血管活性肠肽受体 VIP 1R和VIP 2R 一氧化氮 NO 受体5 HT受体等结构基础 ICC具有传递和调节神经递质的作用 EppersonA etal AmJPhysiolCellPhysiol 2000 279 2 C529 39 IinoS etal Neuroscience 2008 152 2 437 48 WoutersMM etal NeurogastroenterolMotil 2007 19 2 5 12 介导神经信号的结构基础 胃肠道运动神经元释放多种活性物质兴奋性神经递质 如乙酰胆碱 Ach 和神经激肽 NK 等抑制性神经递质 如一氧化氮 NO 和血管活性肠肽 VIP 等神经递质 ICC膜上相应受体 细胞内信号传导途径 缝隙连接 兴奋或抑制性连接后电位传递给相邻的SMC SMC去极化或超极化 兴奋或抑制性效应推测可能存在神经元信号传至ICC后再作用于SMC的通路 IinoS etal NeurogastroenterolMotil 2009 21 5 542 50 介导神经信号的途径 肠运动神经末梢 ICC SMC功能元件 肠运动神经元释放的神经递质与ICC受体结合ICC通过与SMC的缝隙连接传导兴奋性或抑制性连接后电位使SMC活化 产生兴奋或抑制反应 NeurogastroenterolMotil 2004 16 Suppl 1 112 这些功能均与ICC的特殊结构有关 ICC其他功能 IC MY和IC SM主要参与胃肠起搏 产生慢波并控制其传导 最近报道 豚鼠胃体存在IC IM而缺乏IC MY但在豚鼠胃体记录到持续性规则的高频慢波认为慢波可能来源于IC IM IC IM可能也提供主要的起搏点活动 HashitaniH etal JPhysiol 2005 569 Pt2 459 65 IC IM和IC DMP主要参与胃肠神经信号转导 缺乏IC IM的W Wv及Sl Sld突变小鼠胃内对电刺激诱发的胆碱及硝基能反应减少或消失 IC IM介导神经信号传递的功能但也有报道在W W v 突变小鼠LES中缺乏IC IM 但NO介导的LES的抑制反应仍存在 IC IM在硝基能神经传递中不起作用 最近Huizinga等也发现IC IM缺乏时 对硝基能神经的传输无影响 抑制性神经递质NO可以直接到达SMC WardSM etal AnatRec2001 262 125 35 SivraoDV etal Gastroenterology 2001 121 1 34 42 HuizigaJD etal AMJPhysiolGastrointestLiverPhysiol 2008 294 2 G589 94 ICC的分类与功能 虽然ICC在胃肠道仅占肌层细胞的5 但它是胃肠运动的引领者ICC数量 结构和功能的异常 胃肠动力性疾病多数研究证明 ICC网络破坏在DGP发病中有关键作用 ICC与DGP 许多胃肠疾病与ICC密切有关ICC在DM胃肠功能紊乱发病机制中的作用 ICC与DGP Ordog等对NOD LtJ nonobesediabetic 小鼠的研究发现 胃窦大部分区域电活动静止 电节律紊乱胃窦ICC IC MY和IC IM 明显减少IC MY的减少 使产生和推进慢波的能力下降正常电节律传播受损IC IM与神经末梢连接的破坏 细胞间基质蛋白填充在ICC和神经元突起间阻止神经信号的传递 引起胃容受性舒张功能受损 OrdogT etal Diabetes 2000 49 10 1731 1739 Yamamoto等在2型糖尿病db db小鼠模型中 也发现了胃窦ICC减少伴随胃动力障碍但近期研究发现在STZ诱导的DM大鼠中 主要为胃窦IC IM和IC SM密度减少而IC MY无变化原因不清 YamamotoT etal JGastroenterolHepatol 2008 23 4 660 7 WangXY etal NeurogastroenterolMotil 2009 6 30 1 13 国内研究亦发现STZ诱导DM大鼠模型中 因此认为DGP的形成与胃窦ICC异常密切有关 龙庆林 等 中华消化杂志 2004 24 7 434 435 秦榕 等 胃肠病学和肝病学杂志 2009 18 6 569 571 Ordog等对NOD LtJ nonobesediabetic 鼠研究发现 正常鼠 糖尿病鼠 NOD 胃窦慢波 Diabetes 2000 49 2731 胃窦大部分区域无电活动 电节律也受影响异常电活动与胃窦ICC ICC MY和ICC IM 缺失有关 Forster等在DGP患者的胃窦大弯侧组织中发现 胃窦ICC明显减少甚至缺失患者症状加重 伴胃动过速 慢波节律紊乱胃起搏治疗无显效均与ICC病变相关提示ICC是DGP的关键病因 ForsterJ etal JGastrointestSurg 2005 9 1 102 108 Iwasaki等在2型DM患者胃窦组织中 也发现ICC密度减低 以环肌层的IC IM减少显著可能与DGP发病有关 然而 对DM患者的胃活检组织进行研究 可能存在偏差 ICC在胃肠道分布不均 获取对照组完全相同部位的标本较困难 IwasakiH etal JGastroenterol 2006 41 11 1076 1087 ICC中细胞器减少或缺失 诸多功能障碍 能量供应减少 影响胃肠道许多功能 DGP时胃组织中ICC数量减少和超微结构改变 运动神经末梢 ICC SMC 内部联系被破坏 导致 作为胃肠起搏细胞 慢波产生及传导障碍 诱发的动作电位使SMC不规则或无效收缩 胃运动障碍 相应的临床症状 作为ENS控制SMC的中介细胞 ICC对神经信号的转导障碍 影响调节SMC的功能 第一 第二 第三 干细胞因子 Stemcellfactor SCF 是一种多功能细胞生长因子与Kit结合后形成SCF Kit信号系统SCF Kit在ICC发育 增殖和表型维持过程关键作用人体内SCF以两种形式存在可溶型 solublestemcellfactor s SCF 膜结合型 membrane boundstemcellfactor m SCF m SCF和s SCF均有生物活性 作用有所不同 以往研究认为m SCF对ICC的分化 发育 增殖和表型维持起主要作用最近研究表明m SCF可促使ICC前体细胞分化为成熟的ICC网络s SCF可维持ICC前体细胞的数量和功能目前认为ICC分化 发育 增殖和表型维持所需的m SCF可能来自SMC 而非ENS RichA etal AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol 2003 284 2 G313 G320 LorinczA etal Gastroenterology 2008 134 1083 1093 HorvathVJ etal Gastroenterology 2006 130 3 759 770 龙庆林等发现STZ诱导的DGP大鼠胃窦平滑肌组织中SCFmRNA显著下降伴有c Kit蛋白表达下降和ICC超微结构病变 且胃排空明显延迟 SCF Kit系统损害与DM大鼠胃窦ICC数量和结构异常有关Horvath等认为DM病程中 胃SMC萎缩 合成SCF减少 导致ICC病变徐丽明等给予外源性SCF 可改善或逆转DM小鼠相关的ICC病变以及胃肠运动障碍 进一步提示SCF对ICC的重要作用 龙庆林 等 第三军医大学学报 2007 29 2 141 143 HorvathVJ etal Gastroenterology 2006 130 3 759 770 徐丽明 等 中华消化杂志 2008 28 6 388 391 研究表明胃肠道不同部位及不同亚型的ICC对SCF的需求量不同 SCF对某些ICC可能不是主要的生存因子 是否其它因子参与DGP的发病 OrdogT etal Gastroenterology 2002 123 2028 2040 FoxEA etal AnatEmbryol 2002 205 325 324 SekiK etal AnatEmbryol 2002 206 57 65 以往研究认为高血糖是DGP时ICC病变的重要原因之一胰岛素通过控制高血糖而对ICC起保护作用但Horvath等离体培养DM小鼠胃窦和胃体组织单纯高糖培养液 ICC数量和网络结构无改变 应激诱导的HO 1合成CO 或者其它因素对ICC起某些保护作用正常糖培养液 胰岛素或IGF 1 完全阻止ICC的减少 DM胃肠道ICC网络破坏是由胰岛素或IGF 1相关信号转导障碍而非高血糖所致 适度的高糖环境对ICC似有保护作用 HorvathVJ etal Gastroenterology 2006 130 3 759 770 Horvath等进一步研究发现ICC上不存在胰岛素或IGF 1受体推测胰岛素或IGF 1 胃SMC的相应受体 改善DM胃平滑肌病变 SMC合成SCF增加 改善ICC介导的DGP病理状态 HorvathVJ etal Gastroenterology 2006 130 3 759 770 OrdogT NeurogastroenterolMotil 2008 20 1 8 18 Iwasaki等研究发现2型DM患者胃组织中nNOS减少 伴有胃组织ICC密度降低提示两者有关联 最近发现NO不仅是胃肠道重要的抑制性递质还是维持ICC存活的因子之一人类胃肠ICC减少同时多伴有神经元一氧化氮合酶 nNOS 表达降低 WardSM JNeuroscience 2000 20 1393 1403 IwasakiH etal JGastroenterol 2006 41 11 1076 1087 Choi等研究表明nNOS 小鼠胃体ICC明显少于正常对照组胃体组织体外培养S 亚硝基 N 乙酰基青霉胺 NO释放剂 ICC数量明显增加N G 硝基 L 精氨酸甲酯 NOS抑制剂 ICC数量明显减少 NO能够调控ICC的生长与网络形成 是ICC生存的调控因子之一 ChoiKM etal NeurogastroenterolMotil 2007 19 7 585 595 ICC上有多种5 HT受体大鼠小肠IC DMP和IC MY表达5 HT3受体小鼠小肠IC DMP和IC MY存在5 HT4受体 Wouters等发现外源性5 HT通过ICC上的5 HT2B受体使体外培养的小鼠空肠ICC数量明显增加 WoutersMM etal NeurogastroenterolMotil 2007 19 2 5 12 WoutersMM etal Gastroenterology 2007 133 3 897 906 Wouters等进一步研究发现5 HT2B介导的ICC增殖反应是通过PLC 磷脂酶C 活化胞内钙释放 PKC 蛋白激酶C亚型PKC 完成的 基于5 HT对ICC增殖有促进作用为ICC介导的DGP治疗提供了新的实验依据 WoutersMM etal JBiolChem 2009 284 32 21177 84 研究表明NOD ShiLtJ小鼠给予HO