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第八章药用高分子材料 第一节概述第二节高分子化药物第三节药理活性高分子药物第四节药物微胶囊 我国是医药文明古国 中草药用于治疗生物体疾病的历史十分悠久 天然药用高分子的使用要比西方国家早得多 东汉张仲景 公元142 219 在 伤寒论 和 金匮要略 中记载的栓剂 洗剂 软膏剂 糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中 首次记载了采用动物胶汁 炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的赋形剂 并且至今仍然沿用 1 1药用高分子的由来与发展 早在公元前1500年开始 人们就开始有意识地利用植物和动物治病 高分子化合物在医药中的应用虽然也有相当长的历史 但早期使用的都是天然高分子化合物 如树胶 动物胶 淀粉 葡萄糖 甚至动物的尸体等 如今 尽管天然高分子药物在医药中仍占有一定的地位 但无论从原料的来源 品种的多样化以及药物本身的物理化学性质和药理作用等方面看 都有一定的局限性 远远满足不了医疗卫生事业发展的需要 近一个多世纪以来 通过有机合成的方法获得了大量的低分子药物 为推动全球医疗事业起了巨大的作用 在医学史上有着不可磨灭的贡献 但是 低分子药物却同时存在着很大的副作用 此外 低分子药物在生物体内新陈代谢速度快 半衰期短 易排泄 因而在发病期间要频繁进药 过高的药剂浓度常常带来过敏 急性中毒和其他副作用 另一方面 低分子药物对进入体内指定的部位也缺乏选择性 这也是使进药剂量增多 疗效较低的原因之一 在这种背景下 药用高分子的研究受到了人们的重视 高分子药物具有低毒 高效 缓释和长效等特点 与生物体的相容性好 停留时间长 还可通过单体的选择和共聚组分的变化 调节药物的释放速率 达到提高药物的活性 降低毒性和副作用的目的 进入人体后 可有效地到达症患部位 合成高分子药物的出现 不仅改进了某些传统药物的不足之外 而且大大丰富了药物的品种 为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段 因此以合成高分子药物取代或补充传统的低分子药物 已成为药物学发展的重要方向之一 1 2 1药用高分子的定义和类型药用高分子的定义至今还不甚明确 在不少专著中 将药用高分子按其应用目的不同分为药用辅助材料和高分子药物两类 药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的和为改善药物使用性能而采用的高分子材料 例如稀释剂 润滑剂 粘合剂 崩解剂 糖包衣 胶囊壳等 1 2药用高分子的类型和基本性能 药用辅助材料本身并不具有药理作用 只是在药品的制造和使用中起从属或辅助的作用 而高分子药物则不同 它依靠连接在聚合物分子链上的药理活性基团或高分子本身的药理作用 进入人体后 能与肌体组织发生生理反应 从而产生医疗效果或预防性效果 除了上述两类药用高分子材料外 近年来还逐渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的高分子化合物 这类材料虽然本身不具有药理作用 但由于它的使用和存在却延长了药物的效用 为药物的长效化 低毒化提供帮助 例如用于药物控制释放的高分子材料 一些水溶性高分子材料本身具有药理作用 可直接作药物使用 这就是高分子药物 按分子结构和制剂的形式 高分子药物可分为三大类 a 高分子化的低分子药物这类高分子药物亦称高分子载体药物 其药效部分是低分子药物 以某种化学方式连接在高分子链上 1 2 2高分子药物 b 本身具有药理活性的高分子药物这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性 它们相应的低分子模型化合物一般并无药理作用 c 物理包埋的低分子药物这类药物中 起药理活性作用的是低分子药物 它们以物理的方式被包裹在高分子膜中 并通过高分子材料逐渐释放 典型代表为药物微胶囊 由于药用高分子的使用对象是生物体 通过口服或注射等方式进入消化系统 血液或体液循环系统 因此必须具备一些基本的特性 对高分子药物的要求包括 1 高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的 不会引起炎症和组织变异反应 没有致癌性 2 进入血液系统的药物 不会引起血栓 1 2 3药用高分子应具备的基本性能 3 具有水溶性或亲水性 能在生物体内水解下有药理活性的基团 4 能有效地到达病灶处 并在病灶处积累 保持一定浓度 5 对于口服的药剂 聚合物主链应不会水解 以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外 如果药物是导入循环系统的 为避免其在体内积累 聚合物主链必须是易分解的 才能排出人体或被人体所吸收 第一节概述第二节高分子化药物第三节药理活性高分子药物第四节药物微胶囊 低分子药物分子中常含有氨基 羧基 羟基 酯基等活性基团 它们是与高分子化合物结合的极好反应点 低分子药物与高分子化合物结合后 起医疗作用的仍然是低分子活性基团 高分子仅起了骨架或载体的作用 但越来越多的事实表明 高分子骨架并不是惰性的 它们对药理基团有着一定的活化和促进作用 2 1低分子药物高分子化的优点 高分子载体药物进入人体后 药理作用通过体液或生物酶的作用发挥出来 高分子载体药物有以下优点 能控制药物缓慢释放 使代谢减速 排泄减少 药性持久 疗效提高 载体能把药物有选择地输送到体内确定部位 并能识别变异细胞 稳定性好 释放后的载体高分子是无毒的 不会在体内长时间积累 可排出体外或水解后被人体吸收 因此副作用小 林斯道夫 Ringsdorf 等提出的高分子载体药物应具有的模型 图9 1高分子载体药物的Ringsdorf模型 2 2低分子药物与高分子的结合方式 从图中可见 高分子载体药物中应包含四类基团 药理活性基团 连接基团 输送用基团和使整个高分子能溶解的基团 连接基团的作用是使低分子药物与聚合物主链形成稳定的或暂时的结合 而在体液和酶的作用下通过水解 离子交换或酶促反应可使药物基团重新断裂下来 输送用基团是一些与生物体某些性质有关的基团 如磺酰胺基团与酸碱性有密切依赖关系 通过它可将药物分子有选择地输送到特定的组织细胞中 可溶性基团 如羧酸盐 季铵盐 磷酸盐等的引入可提高整个分子的亲水性 使之水溶 在某些场合下 亦可适当引入烃类亲油性基团 以调节溶解性 上述四类基团可通过共聚反应 嵌段反应 接枝反应以及高分子化合物反应等方法结合到聚合物主链上 高分子载体药物除了林斯道夫模型外 四类基团还可以其他方式组合 得到分子形态各异的模型 例如药理活性基团位于主链中的主链型和位于分子两端的端基型等 它们通常是通过缩聚反应和活性聚合反应获得的 见图9 2 图9 2端基型和主链型高分子载体药物模型 药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的 第一个高分子载体药物是1962年研究成功的将青霉素与聚乙烯胺结合的产物 至今已研制成功许多品种 目前在临床中实际应用的药用高分子大多属于此类 2 3高分子载体药物的研究和应用 碘酒曾经是一种最常用的外用杀菌剂 消毒效果很好 但是由于它的刺激性和毒性较大 近年来日益受到人们的冷落 如果将碘与聚乙烯吡咯烷酮结合 可形成水溶性的络合物 这种络合物在药理上与碘酒有同样的杀菌作用 由于络合物中碘的释放速度缓慢 因此刺激性小 安全性高 可用于皮肤 口腔和其他部位的消毒 青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素 应用十分普遍 它具有易吸收 见效快的特点 但也有排泄快的缺点 利用青霉素结构中的羧基 氨基与高分子载体反应 可得到疗效长的高分子青霉素 例如将青霉素与乙烯醇 乙烯胺共聚物以酰胺键相结合 得到水溶性的药物高分子 这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青霉素长30 40倍 乙烯醇 乙烯胺共聚物载体青霉素 以乙烯基吡咯烷酮 乙烯胺共聚物或乙烯基吡咯烷酮 丙烯酸共聚物作骨架 也得到水溶性高分子青霉素 并具有更好的稳定性和药物长效性 而且聚乙烯吡咯烷酮本身可作血液增量剂 与生物体相容性良好 乙烯基吡咯烷酮 乙烯胺共聚物载体青霉素 利用分子中羧基和胺基的缩聚反应 可制得药理活性基团位于主链的聚青霉素 此外 青霉素在一定条件下还可发生开环聚合 这种聚合物的分子量一般只能达到1000 3000 其水解后的结构与原来青霉素结构不同 但实验结果表明仍有良好的抗菌作用 且比低分子青毒素有更好的持久性 阿司匹林 aspirin 是大家都比较熟悉的一种药物 它可与聚乙烯醇或醋酸纤维素进行熔融酯化 使之高分子化 与聚乙烯醇结合的阿司匹林的抗炎症和镇痛活性比游离的阿司匹林更为长效 阿司匹林除了有抗炎症 镇痛活性外 还有抗血小板凝聚的作用 活性酰胺1 乙酰水杨酸 苯并三氮唑与聚乙烯醇反应 能顺利地将阿司匹林连接在聚乙烯醇链上 维生素是人体生长和代谢所必须的微量有机物 但所需量很小 按理说 人们每天食用的蔬菜 水果 谷物中的维生素已足够维持肌体活动的需要 但实际上 维生素并不易被人体吸收 其中大部分在进入人体后又被排泄掉了 浪费很大 已经研制了多种维生素与高分子化合物结合的产物 药效大大提高 例如VB1中的羟基能顺利地与聚丙烯酸中的羧基结合 利用半胱氨酸型聚合物中的SH基使VB1开环加成 可得到与上述高分子VB1不同结构的产物 但药效基本不变 同样 VC 抗坏血酸 中羟基与聚合物中的羧基以酯的形式结合 也可得到含VC的聚合物 低分子抗癌药常常伴有恶心 脱发 全身不适等不良反应 如将这些药物与高分子结合 可定向地将药物输送到病灶处 为变异细胞所吸收 不会在全身循环过久 从而避免了毒性作用 在低分子抗癌药中 有很大部分是核酸碱类化合物 现已将核酸碱类抗癌药大分子化 这些核酸碱类聚合物具有DNA或RNA的某些性质 可以被肿瘤细胞所吸收 制止肿瘤细胞的复制 起到抗癌作用 药物的靶向分三级 第一级到达特定的靶组织或靶器官 第二级到达特定的靶细胞 第三级到达细胞内的特定部位 用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶 腺嘌呤的乙烯基衍生物 例如烷硫基嘌呤的烯烃衍生物 5 氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等 乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体 能在引发作用下聚合形成水溶性聚合物 它能像天然核酸那样彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物 有良好的抗肿瘤作用 用甲基富马酰氯与5 氟尿嘧啶 5 Fu 反应得到单体 均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性 从以上例子可见 许多低分子药物在高分子化后仍能保持其原来的药效 在某些情况下 高分子骨架还有活化和促进药理活性的作用 但必须注意到 相反的情况也同样存在 在有些情况下 低分子药物高分子化后 药效随高分子化而降低 甚至消失 例如 著名的抗癌药DL 对 二氯乙基 氨基苯丙氨酸在变成聚酰胺型聚合物后 完全失去药效 将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺点 提高药物疗效的一种有效方法 但至今为止成功的例子并不很多 其中存在的问题是显而易见的 一是可利用的高分子骨架有限 主要限于聚乙烯醇 聚 甲基 丙烯酸酯 聚丙烯酰胺 纤维素衍生物等有活性基团的聚合物 二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚 缺乏详尽的理论指导 造成很多药物高分子化后失去药理作用 因此 在低分子药物高分子化方面 还有许多工作要做 第一节概述第二节高分子化药物第三节药理活性高分子药物第四节药物微胶囊 药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药物 它们本身具有与人体生理组织作用的物理 化学性质 从而能克服肌体的功能障得 治愈人体组织的病变 促进人体的康复和预防人体的疾病等 3 1药理活性高分子药物的特点 实际上 高分子药物的应用已有悠久的历史 如激素 酶制剂 肝素 葡萄糖等都是著名的天然药理活性高分子 人工合成的药理活性高分子的研究 开发和应用的历史不长 对许多高分子药物的药理作用也尚不十分清楚 但是 由于生物体本身就是由高分子化合物构成的 因此人们相信 作为药物的高分子化合物 应该有可能比低分子药物更易为生物体所接受 目前 药理活性高分子药物的研究工作主要从下面三个方面展开 1 对已经用于临床的高分子药物 努力搞清其药理作用 2 根据已有低分子药物的功能 设计既保留功能 又克服副作用的高分子药物 3 开发新功能的药理活性高分子药物 近年来 合成药理活性高分子药物的研究工作进展很快 已有相当数量的品种进人商品市场 低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的表面张力 物理 化学性质稳定 具有很好的消泡作用 故广泛用作工业消泡剂 由于它无毒 在人体内不会引起生理反应 故亦被用作医用消泡剂 用于急性肺水肿和肠胃胀气的治疗 国内外都有应用 3 2药理活性高分子药物的研究和应用 聚乙烯N 氧吡啶能溶于水中 注射其水溶液或吸入其喷雾剂 对于治疗因大量吸入含游离二氧化硅粉尘所引起的急性和慢性矽肺病有较好效果 并有较好的预防效果 研究表明 只有当聚乙烯N 氧吡啶的分子量大于3万时才有较好的药理活性 其低聚物以及其低分子模型化合物异丙基N 氧吡啶却完全没有药理活性 不少聚氨基酸具有良好的抗菌活性 但其相应的低分子氨基酸却并无药理活性 例如表9 1所示 2 5 g ml的聚L 赖氨酸可以抑制E Coli菌 大肠杆菌 但L 赖氨酸却无此药理活性 赖氨酸的二聚体的浓度要高至聚L 赖氨酸的180倍才显示出相同的效果 对S Aureus菌 金黄色葡萄球菌 的抑制能力基本上也遵循此规律 表9 1聚赖氨酸的抗菌活性 肝素是生物体中的 种多糖类化合物 分子结构中含有 SO3 COO 及 NHSO3 等功能基团 它与血液有良好的相容性 具有优异的抗凝血性能 模拟它的化学结构 人工合成的含有这三种功能基团的共聚物 同样具有很好的抗凝血性能 但对主链结构 三种功能基团的比例等因素的影响作用 还有待于进一步探讨 在生物体内 存在一种承担防御作用的蛋白质 干扰素 诱发生物体的干扰素 要比单纯使用外来药物更能抵抗疾病的产生和发展 天然的多糖类化合物对激发干扰素有良好作用 合成的阴离子聚合物就是一类能诱发产生干扰素 激发产生广普免疫活性的重要物质 具有免疫 抗病毒 抗肿瘤的作用 吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂 相对分子质量17 000 450 000 具有广泛的生物活性 它能直接抑制多种病毒的繁殖 有持续的抗肿瘤活性 可用于治疗白血病 肉瘤 泡状口腔炎症 脑炎等 它还有良好的抗血凝性 有促进肝中钚的排除的功能 它的抗肿瘤活性与它能活化巨噬细胞有关 吡喃共聚物的毒性比其他许多阴离子聚合物低得多 但用于临床试验仍然偏高 因此 作为抗癌药物 仍有许多研究工作要做 第一节概述第二节高分子化药物第三节药理活性高分子药物第四节药物微胶囊 微胶囊是指以高分子膜为外壳 其中包有被保护或被密封的物质的微小包囊物 就像鱼肝油丸那样 外面是一个明胶胶囊 里面是液态的鱼肝油 经过这样处理 鱼肝油由液体变成了固体 事实上 世界上第一个微胶囊专利也就是鱼肝油微胶囊 微胶囊的颗粒直径要比传统的鱼肝油丸小得多 尺寸范围在零点几微米至几千微米之间 一般为5 200 m 4 1微胶囊和药物微胶囊的基本概念 微胶囊内被包裹的物质通常称为芯 core 核 nucleus 或填充物 fill 外壁称为皮 skin 壳 shell 或保护膜 protecilvefoil 微胶囊中所包裹的物质 可以是液体 固体粉末 也可是气体 由于应用目的和制造工艺不同 微胶囊的大小 形状可有很大变化 其包裹形式也有多种 常见的有图9 3所示几种类型 图9 3微胶囊的类型 单核 多核 多核 不规则外形 双璧 微胶囊簇 含微胶囊之微胶囊 微胶囊可以改变一个物质的外形而不影响它的内在性能 例如 一种液体物质经微胶囊化后就变成了固体粉末 其外形完全发生了变化 但在微胶囊内部还是液体 性质并不改变 但从另一意义上讲 物质的微胶囊化可改变其性质 它可以使物质分散成细小状态 经微胶囊化后 物质的颜色 比重 溶解性 反应性 压敏性 热敏性 光敏性均发生了变化 例如 一个比水重的物质可通过调节聚合物膜的比重和包入空气而使它浮于水面上 微胶囊的最大特点是可以控制释放内部的被包裹物质 使其在某一瞬间释放出来或在一定时期内逐渐释放出来 瞬间释放是通过挤压 摩擦 熔融 溶解等作用使外壳解体 逐渐释放则是通过芯材向壳体外逐渐渗透或外壳逐渐溶解 降解而使芯材释放出来 微胶囊在工农业生产 日常生活中有十分广泛的用途 例如 将无色染料包在微胶囊内 然后涂布在酸性底基的纸上 书写时 压力将微胶囊压破 无色染料遇酸而显色 这就是无碳复写纸的工作原理 将环氧树脂的固化剂微胶囊化混于环氧树脂中 可构成单组分环氧树脂粘合剂 粘合时 在外力作用下 微胶囊外壳破裂 固化剂与环氧树脂相遇接触而固化 把香料 驱蚊剂等的微胶囊混入内墙涂料中 依靠微胶囊外壳聚合物的渗透作用将香料 驱蚊剂逐渐释放出来 成为具有长效芳香 驱蚊作用的涂料 把农药 化肥微胶囊化则可得长效缓释农药 化肥 其他还可举出许多有意义的应用例子 药物的微胶囊化 就是微胶囊技术的一个重要应用领域 与普通的药物相比 药物被高分子膜包裹后 避免了药物与人体的直接接触 药物只有通过对聚合物壁的渗透或聚合物膜在人体内被浸蚀 溶解后才能逐渐释放出来 因此能够延缓 控制药物释放速度 掩蔽药物的毒性 刺激性 苦味等不良性质 提高药物的疗效 经微胶囊化的药物 与空气隔绝 能有效防止药物贮存过程中的氧化 吸潮 变色等不良反应 增加贮存稳定性 可用作微胶囊膜的材料很多 有无机材料 也有有机材料 但应用最普遍的是高分子材料 从理论上讲 任何可成膜的高分子材料都可用于制备微胶囊 但在实际应用时 要考虑芯材的物理 化学性质 如溶解性 亲油亲水性等 因此 真正能用作微胶囊膜的高分子材料并不是很多 4 2用作药物微胶囊膜的高分子材料 作为药物微胶囊的包裹材料 除了应满足药用高分子应具备的基本性能外 还应该对药物有良好的渗透性 或能在人体中溶解或水解 使药物能以一定方式释放出来 目前已实际应用的药物微胶囊材料中 除了天然的高聚物如骨胶 明胶 阿拉伯树胶 琼脂等和半合成的高聚物如乙基纤维素 羧甲基纤维索 醋酸纤维素等 应用较多的合成高聚物有聚葡萄糖酸 聚乳酸 乳酸与氨基酸的共聚物 甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸 乙酯的共聚物等 选择药物微胶囊膜材料的工作是一项细致的工作 除了考虑上述条件外 还要考虑其使用环境和使用对象 例如 植入体内和注入血液 体液循环系统的微胶囊要能被体液分解并吸收 而在消化系统中释放的微胶囊 只要求药物能渗透即可 残余的聚合物膜可通过排泄系统排出体外 药物的微胶囊化是将低分子药物通过物理方式与高分子化合物结合的一种形式 通俗地说 微胶囊化就是给分散得很细的药物颗粒 穿上外衣 的过程 在工业上和实验室中 药物微胶囊化的具体实施方法很多 归纳起来有以下几