NCCN-非小细胞肺癌NSCLC指南解读-精选文档-文档资料.ppt

2009NCCN指南在术后NSCLC辅助治疗方面的更改 近年非小细胞肺癌辅助化疗的临床随机对照研究 1 NewEnglJMed2004 350 351 602 NEnglJMed2005 352 2589 973 ProcASCO2006 24 3654 LancetOncology2006 7 719 27 目前取得阳性结果的有关辅助化疗随机临床试验较多采用长春瑞滨 顺铂方案 而健择 顺铂 多西他赛 顺铂用于术后辅助化疗的临床研究不多见 虽然循证医学的证据提示这三个方案均可用于晚期NSCLC的一线治疗 但是在术后辅助化疗中的作用是否一致还缺乏强有力的证据 这点在大肠癌的辅助治疗中有过先例 我们还需要更多的循证医学根据来证明这一点 2009NCCN指南在局部晚期NSCLC的治疗方面的更改 2009NCCN指南在晚期NSCLC一线治疗方面的更改 Flex 西妥西单抗联合顺铂 长春瑞滨 CV 与单用CV一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机 多中心的III期临床研究 NSCLC湿性 b 表达EGFR 化疗 C 225 化疗 C 225直到PD或不能耐受毒性 ASCO2008 Months Overallsurvival PirkerR etal Lancet2009 373 1525 31 FLEX 总体生存期 CT chemotherapy HR hazardratio OS overallsurvival cetuximab联合一线化疗治疗NSCLC可能的预测指标 1VanCutsemE etal NEnglJMed2009 360 1408 14172BokemeyerC etal JClinOncol2008 27 663 6713CappuzzoF etal AnnOncol2008 19 717 7234HirschFR etal JClinOncol2008 26 3351 3357 CT chemotherapy 35 的ITT治疗人群可评价KRAS突变情况 KRAS突变分析 Months Overallsurvival KRASwildtypeCT cetuximab n 161 CT n 159 KRASmutantCT cetuximab n 38 CT n 37 CI confidenceinterval CT chemotherapy HR hazardratio OS overallsurvival KRAS突变分析 OS 突变情况 治疗情况 CI confidenceinterval CT chemotherapy HR hazardratio OS overallsurvival KRAS突变分析 OS KRAS突变分析 PFS与RR 突变情况 治疗情况 CI confidenceinterval CT chemotherapy HR hazardratio OS overallsurvival EGFR基因拷贝数 FISH分析 CT chemotherapy 25 的ITT人群进行FISH分析 CI confidenceinterval CT chemotherapy HR hazardratio OS overallsurvival Months Overallsurvival FISH CT cetuximab n 49 CT n 53 FISH CT cetuximab n 82 CT n 95 FISH分析 OS FISH情况 治疗情况 CI confidenceinterval CT chemotherapy HR hazardratio OS overallsurvival FISH分析 OS FISH分析 PFS与RR FISH情况 治疗情况 CI confidenceinterval CT chemotherapy HR hazardratio OS overallsurvival 临床标记物 第一周期出现皮疹分析 Acne likerashdefinedbyMedDRAguidelines gradingaccordingtoNCI CTCtoxicityguidelines 定义 痤疮样皮疹 在第1 21天出现第21天时所有患者存活单化疗组很少见出现皮疹 11例 第一周期出现皮疹 化疗 cetuximab发生率以及严重程度 Gatzemeieretal JTO2008 3 Suppl 4 S265 Abstract8 第一周期皮疹与生存 化疗 cetuximab患者的一般情况 CT chemotherapy ECOGPS EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus Gatzemeieretal JTO2008 3 Suppl 4 S265 Abstract8 Months Overallsurvival 15 0months 8 8months Gatzemeieretal JTO2008 3 Suppl 4 S265 Abstract8 HR 0 631 95 CI 0 515 0 774 p 0 001 第一周期皮疹与生存 小结 FLEX研究表明 不管何种病理类型 cetuximab联合一线化疗均可带来生存获益目前的资料表明不管KRAS突变或者EGFR基因拷贝数 FISH 联合cetuximab可以带来生存获益第一治疗周期出现的皮疹是预测生存期延长 中位生存期为15个月 的临床标记物 但疗效与皮疹严重程度无关 培美曲塞的III期随机临床研究 对于非鳞癌有优势 JMDB 力比泰 顺铂Vs 吉西他滨 顺铂一线治疗NSCLC的研究设计 随机 III期 非劣效性设计试验随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型 组织学Vs 细胞学 两组均接受叶酸 维生素B12以及地塞米松 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 28 随机分组 力比泰 n 862 500mg m2IV每3周 顺铂75mg m2第1天 吉西他滨 n 863 1250mg m2第1 8天 顺铂75mg m2第1天 主要研究终点 总生存期 HR 1 176 特定的组织学亚型分析次要研究重点 PFS与缓解率 报道了毒性分析的比较 无疾病进展时间 总的生存时间 腺癌与大细胞癌患者的PFS 腺癌与大细胞癌患者的OS JMDB研究 组织学类型与结果 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 inpress 指未明确为腺癌 鳞癌或大细胞癌的患者 JMDB研究 基线特征与总生存期 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 inpress 结论 该研究完成首要研究目的 顺铂 力比泰不劣于健择 顺铂 HR 0 94 2组方案的次要研究目的结果类似亚组分析提示 腺癌与大细胞癌组中 接受顺铂 力比泰治疗的患者生存情况较优 P 0 03 鳞癌组中 接受顺铂 健择治疗的患者生存情况较优 P 0 05 维持治疗 NSCLC新的治疗模式 维持治疗的理想特征 尝试一 继续一线两药化疗药物直到4 6个周期 SocinskiMA etal JClinOncol2002 20 1335 1343 ParkJO etal JClinOncol2007 25 5233 5239 3 4周期后延长化疗将导致毒性累积 但没有确切的疗效 生存 优势 尝试二 一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗 T E Stinchcombe andMarkA Socinski JTO2009 显著延长PFS但OS的延长没有统计学意义增加了不良反应并影响了生活质量 尝试三 二线治疗的化疗药物提前应用 多西他赛显著延长PFS但OS的延长达边缘统计学意义 而培美曲赛仅对非鳞癌有意义 T E Stinchcombe andMarkA Socinski JTO2009 IIIB IV期NSCLCECOGPS0 1既往4周期健择 泰索帝 活泰素 顺铂或卡铂 缓解率为CR PR 或SD随机分层因素 性别PS分期最佳缓解不含铂药物脑转移 两组均给予B12 叶酸 地塞米松 双盲 安慰剂对照 多中心 III期临床研究 首要研究终点 PFS 2 1随机 力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究 无疾病进展生存期 PFS Progression freeProbability Time months HR 0 60 95 CI 0 49 0 73 P 0 00001 总生存期 意向性治疗人群 不同组织学类型的生存期 非鳞癌 n 481 鳞癌 n 182 HR 0 70 95 CI 0 56 0 88 P 0 002 HR 1 07 95 CI 0 49 0 73 P 0 678 SurvivalProbability Time months Time months 不同组织学类型的PFS 非鳞癌 鳞癌 Time months Time months Progression freeProbability HR 0 47 95 CI 0 37 0 6 P 0 00001 HR 1 03 95 CI 0 77 1 5 P 0 896 这是第一项随机 双盲 安慰剂对照的III期临床研究提示培美曲塞维持治疗可以为晚期NSCLC患者带来生存获益晚期非鳞型NSCLC患者接受培美曲塞疗效较好培美曲塞作为维持治疗耐受性较好 累积毒性不大 小结 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 含铂方案可以为以下任何之一 紫杉醇 吉西他宾 多西他赛 顺铂或卡铂 长春瑞宾 顺铂 主要终点 PFSinallpatientsPFSinEGFRIHC SATURN 不可手术的NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III期临床研究 主要终点PFS 所有患者 ITT PFSprobability 1 00 80 60 40 20 081624324048566472808896 Time weeks HR 0 71 0 62 0 82 Log rankp 0 0001 PFS从随机化开始接受维持治疗计算 每6周评估一次 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 PFS与随访时间 ITT F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 联合主要终点PFS IHC 患者 1 00 80 60 40 20 081624324048566472808896 Time weeks HR 0 69 0 58 0 82 Log rankp 0 0001 PFS从随机化开始接受维持治疗计算 每6周评估一次 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 PFSprobability PFS和EGFR状态的关系 PFSprobability Log rankp 0 0001 HR 0 10 0 04 0 25 1 00 80 60 40 20 Time weeks Log rankp 0 0185 HR 0 78 0 63 0 96 1 00 80 60 40 20 Time weeks 081624324048566472808896 081624324048566472808896 EGFRmutation EGFRwild type Interactionp 0 001 W Brugger etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8020 OS 所有患者 ITT 0369121518212427303336 Time months OSprobability 1 00 80 60 40 20 Erlotinib n 438 Placebo n 451 11 0 12 0 HR 0 81 0 70 0 95 Log rankp 0 0088 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 SATURN 结论 特罗凯维持治疗比较安慰剂组 所有患者群都显示临床获益 无论组织学类型 种族或吸烟状态达到了主要终点和联合主要终点 降低了29 疾病进展风险 P 0 0001 提高肿瘤缓解率和疾病控制率 12 vs 5 60 6 vs50 8 所有患者群都显示临床获益 无论组织学类型 种族或吸烟状态疾病控制持续12周以上的患者明显增加 40 8 vs27 4 无预期以外的毒副反应 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 TRIBUTE研究中K ras突变情况 接受化疗 厄罗替尼组的患者中出现K ras突变的患者PFS与生存期最差K ras突变可能是影响化疗联合靶向治疗疗效的一个不利因素 DavidA etal JClinOncol23 5900 5909 初治的IIIB IVNSCLC患者腺癌无吸烟者少量吸烟者PS0 2 18岁 IPASS IressaPan AsianStudy 随机化 无吸烟者 100 年支 少量吸烟者 10包 年并且戒烟15年以上 由AstraZeneca资助的亚洲合作研究 入组病例目标N 1212 日本 200 中国 300 其他 712 主要终点 PFS 非劣效性 优越性 无进展生存期 PFS 609453 74 4 608497 81 7 NEvents HR 95 CI 0 74 0 65 0 85 p 0 0001 Gefitinib Gefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin paclitaxelintermsofPFS PrimaryCoxanalysiswithcovariates HR 1impliesalowerriskofprogressionongefitinib ITTpopulationPFS progression freesurvival ITT intent to treat HR hazardratio CI confidenceinterval C P carboplatin paclitaxel Carboplatin paclitaxel C P Gefitinib MedianPFS months 4monthsprogression free6monthsprogression free12monthsprogression free 5 761 48 25 5 874 48 7 609 212 76 24 5 0 608 118 22 3 1 0 363 412 0 4 8 12 16 20 24 Months 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ProbabilityofPFS Patientsatrisk Moketal2008 生物标记物分析的分配比例 1038同意提供标本 85 683提供标本 56 评价 EGFR突变 437 36 EGFR基因拷贝数 406 33 EGFR表达 365 30 1217随机的患者 100 标本不可用 标本量不够 仅仅细胞学诊断 样本在他处 获取样本分析的患者可以代表整体患者人群 一般状况 65yrs女性PS0 1不吸烟局部晚期 疗效HR 95 CI forPFSOR 95 CI forORR HR1impliesgreaterchanceofresponseongefitinibOR oddsratio ORR objectiveresponserate N oftotalknown Carboplatin paclitaxel129 60 85 40 125 62 76 38 134 74 46 26 Overall261 60 176 40 249 61 157 39 266 73 99 27 Gefitinib132 59 91 41 124 60 81 40 132 71 53 29 阳性阴性高低阳性阴性 标记物EGFR突变EGFR 基因拷贝数EGFR表达 生物标记物可利用的患者情况 生物标记物重叠 分析3项生物学指标N 329 3项指标均阴性N 31 EGFR蛋白表达阳性N 242 EGFR突变阳性N 209 高EGFR 基因拷贝数 198 3项指标均阳性N 132 25 51 13 28 15 34 85 14 0 129 21 2 74 57 4 47 36 4 6 4 7 7 5 4 394 64 8 91 14 9 132 21 7 66 50 0 64 48 8 5 3 8 3 2 3 386 63 4 EGFR突变阴性a阳性bExon19deletionsExon21L858RExon20T790MOtherc未知d N 所有患者 EGFR突变阳性 Gefitinib n 609 Carboplatin paclitaxel n 608 aNomutationdetectedbElevenpatientshadmultiplemutationsandarecountedmorethanoncecIncludes3patientswithexon18G719X 5withexon20S768I and2withexon21L861QdPatientswithoutatumoursampleevaluableforEGFRmutationanalysis andsampleswhichwerenotsuccessfullyanalysedforEGFRmutationstatuswereclassifiedasunknown EGFR突变情况 EGFR突变情况与PFS Coxanalysiswithcovariates HR 1impliesalowerriskofprogressionongefitinib ITTpopulation EGFR突变阳性 EGFR突变阳性阴性 TreatmentbyEGFRmutationstatusinteractiontest p 0 0001 HR 95 CI 0 48 0 36 0 64 p 0 0001No eventsgefitinib 97 73 5 No eventsC P 111 86 0 MedianPFSG 9 5monthsMedianPFSC P 6 3months HR 95 CI 2 85 2 05 3 98 p 0 0001No eventsgefitinib 88 96 7 No eventsC P 70 82 4 MedianPFSG 1 5monthsMedianPFSC P 5 5months 132 71 31 11 3 0 129 37 7 2 1 0 108 103 0 4 8 12 16 20 24 Gefitinib C P 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival Patientsatrisk 91 4 2 1 0 0 85 14 1 0 0 0 21 58 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival Gefitinib n 91 Carboplatin paclitaxel n 85 Months Months Moketal2008 Gefitinib n 132 Carboplatin paclitaxel n 129 EGFR突变情况未知患者的PFS HR 95 CI 0 68 0 58 0 81 p 0 0001gefitinib 268 69 4 C P 316 80 2 MedianPFSgefitinib 6 6monthsMedianPFSC P 5 8months 386 137 43 12 2 0 394 67 14 1 0 0 234 251 0 4 8 12 16 20 24 Months Gefitinib C P 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ProbabilityofPFS Patientsatrisk Gefitinib n 386 Carboplatin paclitaxel n 394 Coxanalysiswithcovariates HR 1impliesalowerriskofdeathongefitinib ITTpopulation Moketal2008 EGFR突变情况与OS 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofoverallsurvival 28 24 20 16 12 8 4 0 Months 28 24 20 16 12 8 4 0 Months 0 0 17 41 73 114 126 132 Gefitinib Patientsatrisk 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofoverallsurvival 0 1 15 38 67 105 123 129 C P 0 0 5 13 25 44 69 91 0 0 4 9 24 55 75 85 HR 95 CI 0 78 0 50 1 20 No eventsgefitinib 38 28 8 No eventsC P 43 33 3 Gefitinib n 132 Carboplatin paclitaxel n 129 HR 95 CI 1 38 0 92 2 09 No eventsgefitinib 52 57 1 No eventsC P 42 49 4 Gefitinib n 91 Carboplatin paclitaxel n 85 EGFR突变阳性 EGFR突变阴性 Coxanalysiswithcovariates HR 1impliesalowerriskofdeathongefitinib ITTpopulationPost hocanalysisofoverallsurvival follow upongoing byEGFRmutationstatus Moketal2008 EGFR基因拷贝数与PFS 高EGFR 基因拷贝数 低EGFR 基因拷贝数 TreatmentbyEGFR gene copynumberinteractiontest p 0 0437 HR 95 CI 0 66 0 50 0 88 p 0 0050No eventsgefitinib 98 79 0 No eventsC P 104 83 2 Gefitinib n 124 Carboplatin paclitaxel n 125 Coxanalysiswithcovariates HR 1impliesalowerriskofprogressionongefitinib ITTpopulation HR 95 CI 1 24 0 87 1 76 p 0 2368No eventsgefitinib 69 85 2 No eventsC P 68 89 5 Gefitinib n 81 Carboplatin paclitaxel n 76 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival 124 53 20 5 1 0 125 32 5 1 1 0 87 95 Gefitinib C P Atrisk 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival 81 17 10 6 2 0 76 18 3 1 0 0 34 58 Months Months EGFR基因高拷贝数患者的突变状态与PFS Coxanalysiswithcovariates HR 1impliesalowerriskofprogressionongefitinib Post hocanalysisinITTpopulation EGFR蛋白表达与PFS EGFR蛋白表达阳性 EGFR蛋白表达阴性 TreatmentbyEGFRproteinexpressionstatusinteractiontest p 0 2135 HR 95 CI 0 73 0 55 0 96 p 0 0243No eventsgefitinib 103 78 0 No eventsC P 115 85 8 Gefitinib n 132 Carboplatin paclitaxel n 134 Coxanalysiswithcovariates HR 1impliesalowerriskofprogressionongefitinib ITTpopulation HR 95 CI 0 97 0 64 1 48 p 0 8932No eventsgefitinib 48 90 6 No eventsC P 43 93 5 Gefitinib n 53 Carboplatin paclitaxel n 46 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival Months 132 48 25 9 3 0 134 34 5 2 1 0 81 108 Gefitinib C P Atrisk 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival Months 53 17 6 2 0 0 46 13 2 0 0 0 32 32 生物标记物与PFS 不同治疗和生物标记物的客观缓解率 p valuesfromlogisticregressionwithcovariates OR 1impliesgreaterchanceofresponseongefitinib ITTpopulation 1 79 1 08 2 96 0 0243 0 80 0 38 1 68 0 5580 1 44 0 60 3 47 0 4146 1 49 0 92 2 42 0 1093 0 04 0 01 0 27 0 0013 2 75 1 65 4 60 0 0001 Positive n 132n 129 Negative n 91n 85 Positive n 132n 134 Negative n 53n 46 High n 124n 125 Low n 81n 76 GefitinibCarboplatin paclitaxel OR 95 CI p value EGFRmutation EGFR gene