PKPD在指导抗生素应用.ppt

1 PK PD在指导抗生素应用 2 抗菌药物选择压力 3 怎么办 4 青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代 头孢唑啉 内酰胺类头孢菌素二代 头孢呋辛三代 头孢噻肟 曲松 他啶四代 头孢吡肟头霉素类 头孢西丁非典型碳青霉烯类 泰能 内酰胺类单环类 氨曲能氧头孢烯类 5 6 QuinoloneGenerations AdaptedfromAnderssonMI MacGowanAP JAntimicrobChemother 2003 51 supplS1 1 11 Withdrawnfrommarket 7 8 其它抗菌药物 磷霉素 是化学合成的广谱抗生素 作用于细胞壁合成的早期 分子量180 无抗原性 很少引起过敏 万古霉素 去甲万古霉素 对G 菌有强效 对G 菌无效 注意滴注速度 滴速过快可引起红人综合症 替考拉宁 他格适 新的糖肽类抗生素 半衰期长 27 37h 一天一次给药 仅用于G 菌感染 利奈唑胺 9 其它抗菌药物 四环素类 四环素 多西环素 米诺环素等林可霉素类 林可霉素 克林霉素等多粘菌素类 多粘菌素B 10 AmphotericinB 1958 Griseofulvin Nystatin 5 FC Miconazole Ketoconazole Fluconazole Itraconazole L AmBABCDABLC 抗真菌药物 11 革兰阳性菌革兰阴性菌 细菌分类 命名及药敏报告 革兰染色 丹麦ChristainGram 1884 12 区分酵母样或霉样两大类菌 14 金葡菌耐药性的发展历程 S aureus Penicillin resistantS aureus Methicillin resistantS aureus MRSA Penicillin Methicillin Vancomycin resistantenterococcus VRE Vancomycin glycopeptide Intermediate ResistantS Aureus VISA GISA Vancomycin ResistantS Aureus VRSA Vancomycin 1940 1960s 1990s 1996 Superbugs 2002 15 氨基糖苷类抗生素诱导耐药性 16 来自W H O的警告 由于耐药菌株的不断增加 抗生素正在失去它们的临床效应 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长 ReutersHealthInformationSept 12 2001 17 抗生素疗效的评价 1 临床疗效 即临床治愈率 有效率 2 病原菌清除 病原菌从病灶或血液中的清除 与抗菌药物的最低抑菌度 MIC 和给药方案有关 目前认为病原菌的清除率更为重要 感染部位病原菌不能清除 有可能造成感染的迁延 复发和耐药菌株的产生 18 根据PK PD原理制定给药方案 可以达到更有效的清除病原菌 提高临床治疗效果 防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性 大量研究显示 19 抗菌药物的药代动力学 抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收 分布 代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌 而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素 时间 浓度 静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当 V 21 评价抗菌药物治疗作用的PK参数 Peakmg L 血清 血浆 高峰浓度 简称血峰浓度 peakserum plasma concentration Cmaxmg L 最高血药浓度 maximumplasmaconcentration tmaxh 给药后达到最高血药浓度的时间 简称达峰时间 timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached T1 2 h 药物的消除半衰期 简称半衰期 eliminationhalflifeofdrug AUCmg h L 药时曲线下面积 areaundertheplasmaconcentration timecurve VdL 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution 22 评价抗菌药物治疗作用的PD参数 MICmg L 最低抑菌浓度 minimalinhibitoryconcentration MIC50 MIC90 MICmode MICrangeMBCmg L 最低杀菌浓度 minimalbactericidalconcentration MBC50 MBC90 Killingeffect KillingCurveMPCmg L 防突变浓度 mutantpreventionconcentration MSW 突变选择窗 mutantselectionwindow 即MIC与MPC之间的浓度范围 23 评价抗菌药物PK PD相关参数 AUC MIC AUIC 药时曲线下面积与MIC90之比值Peak MIC 血峰浓度与MIC90之比值 包括PeakSconc MIC PeakTconc MICCmax MIC 最高血浓度与MIC90之比值Time MIC T MIC 1 timeaboveMIC h 超过MIC90的浓度维持时间 用小时表示 2 time MIC 超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 24 PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC AUC BC 25 根据抗菌药物PK PD特点 抗菌药物大致可分为两大类 浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents 26 抗生素疗效的PK PD参数 时间依赖性血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度 Cmax MICAUC MIC AUIC 27 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并不密切 当血药浓度 致病菌4 5MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床疗效 时间依赖性抗生素 28 时间依赖性抗菌药物 内酰胺类抗生素包括青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类等 天然大环内酯类如红霉素 糖肽类抗生素如万古霉素 及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK PD相关参数为time MIC即 超过MIC90浓度维持时间 h 占给药间隔时间的百分率 ofdoseinterval 用time MIC 表示 time MIC若 40 50 可达满意杀菌效果 time MIC若 60 70 表示杀菌效果很满意 29 T MIC的临界值 CraigWA ClinInfectDis 1998 26 1 12 30 T MIC与疗效的关系 对于 内酰胺类药物 T MIC的时间达到40 50 细菌的清除率可达85 以上 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎 T MIC的时间达到40 50 动物的存活率可达90 100 CralgWA DlagnMicrobiolInfectionDis1996 25 213 217 31 PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC BC MIC升高 时间依赖性抗生素 T MIC明显缩短 32 MIC对抗生素PD的影响 MIC升高 浓度依赖性抗生素 Cmax MICAUC0 24h MIC明显降低 33 图6静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系 S RangarNorrby etal 世界医学杂志 1998 2 7 59 62 34 美平0 5gq8h iv60min 药时曲线 住友制药内部资料 35 美平0 5gq8h iv60min 对不同细菌的Time MIC 李家泰 中华医学杂志2003年 第83卷第12期 36 美平1g q12h iv60min药时曲线 住友制药内部资料 37 美平1g q12h iv60min对不同细菌的Time MIC 李家泰 中华医学杂志2003年 第83卷第12期 38 美平0 5gq8h iv60min 对不同细菌的Time MIC 2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测 美平1g q12h iv60min对不同细菌的Time MIC 39 美平对细菌MIC 4mg L时的 T MIC 2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测 40 对于MIC值达到8mg L以上的致病菌 如铜绿假单胞菌 美平可采用以下给药方案 美平2g q8h iv1h药时曲线 41 如何将PK PD应用于临床 252 patswithCAISerumCr 2 0mg dLLevofloxacin 500mgAUC PK PD 病人的个体差异 PrestonSL JAMA 1998 279 125 129 42 如何将PK PD应用于临床 细菌对抗菌药物的MIC分布 MEPMMICdistributionagainstE coli 43 碳青霉烯的杀菌作用与 T MIC 30 增殖抑制Bacterialstasis50 最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect100 防止耐药Mutantpervertion 比较10000例 美平0 5g q6h与亚胺培南0 5g q6h给药时对肠杆菌科细菌 鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学 碳青霉烯 44 Simulatetheclinicaltrialdata Calculating T MICdistributionandDeterminingtheprobabilityoftargetattainment MEPMMICdistributionagainstE coli MPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg Byeachdosage 45 Vd Volumeofdistribution Log gaussiondistribution22 00 2 98 T MIC ln Dose f Vd MIC Vd CL 100 DI MICCustomdistribution f Fractionunbound Uniquedistribution2 5 95 98 CL Clearance Log gaussiondistribution14 88 1 54 KutiJL etal JClinPharmacol 43 1116 1123 2003 Dose500mg 1000mg DI DosingInterval 12hr 8hr 6hr CrystalBall2000 46 蒙特卡洛模型 根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集数据 用计算机对1000例 10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟 并将它们各种组合 计算获得抗菌药物有效性的条件获得 T MIC达到30 或50 的概率 对药物及其给药方法的有效性进行定量评价 无论血药浓度变化 还是细菌MIC值变化 各病例都显示不同数值的分布集合 因此根据分布情况 更准确地预测疗效 47 MEPM P aeruginosa500mgq12hiv30min Jpn J Antibiotics58 159 167 2005 48 MEPM P aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hIv30min Jpn J Antibiotics58 159 167 2005 49 MEPM P aeruginosa1000mgq12hvs500mgq8hIv30min Jpn J Antibiotics58 159 167 2005 50 MEPM P aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8hiv30min Jpn J Antibiotics58 159 167 2005 51 T MIC的最大化 增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药 选择充足的用量 安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药 MIC值低的药物 52 增加剂量可增加 T MIC效果费用比 不是首先推荐的方法 内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但 T MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加 A 增加给药剂量 53 A 增加每次给药量 通过增加每次给药量可增加 T MIC效果费用比上 不是首先推荐的方法 内酰胺药的每次给药量加倍的情况下 最高血药浓度 Cmax 大幅度提高 但 T MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加 54 B 增加每日给药次数 增加每日给药次数是使 T MIC最大化的更高效率的方法 55 美平0 5g q6h与1g q8h给药时的临床效果比较 MIC 4mg L0 5g q6h1g q8h T MIC43 91 45 77 Kotapati etal AmJHealthSystPharm 2004 61 12 1264 70 56 美平0 5g q6h与1g q8h给药时 两种给药方法的 T MIC同等 说明用低剂量多次给药 可得到同等的最适宜的作用时间 5000例回顾性地比较研究表明 对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染 0 5g q6h在整个治疗期美平的总给药量较少 13gvs18g p 0 05 但有效率与1g q8h相同 Kotapati etal AmJHealthSystPharm 2004 61 12 1264 70 57 美平和亚胺培南0 5g q6h给药时得到 T MIC为30 50 100 的TargetAttainment TA Kuti J L etal Pharmacotherapy 2004 24 1 8 15 58 结果表明 TA30 50 美平和亚胺培南对所有的细菌都同等 但TA100 对肠内细菌科和铜绿假单胞菌 美平比亚胺培南的数值更高 疗效相似 为了使 T MIC最大化 并抑制耐药性菌的出现 应该选择TA100 更高的美平 美平和亚胺培南0 5g q6h给药时得到 T MIC为30 50 100 的TargetAttainment TA 59 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 S1 42 50 2000subject8096 isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0 5 1 2gq8hMaximalcellkill T MIC 40 C 延长点滴时间或持续给药 60 美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度 100 010 01 0 MIC g mL 30分钟点滴 3小时点滴 T MIC增加30 Dandekar P K etal Pharmacokineticsofmeropenem0 5and2gevery8hoursasa3 hourinfusion Pharmacotherapy 2003 23 8 988 91 61 美平1000mg每隔8小时用0 5 1 2或3小时点滴给药时的40 T MIC达到概率 TA DrusanoG Unpublished 经许可使用 62 获得美平 T MIC达到40 的TA 1g q8h 0 5 1 2或3小时点滴 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 MSSA 肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌 各给药方法均同等 3小时点滴给药有显著性优势 对铜绿假单胞菌美平1g 点滴0 5或3小时给药时的TA 分别为82 5 和93 4 这中间10 的差异意味着实际中临床有效率的差异 63 D 改变给药方法 克服细菌耐药的限制 Forthetreatmentofinfectionscausedbypathogenswithintermediateresistance a3 hinfusionof2gofmeropenemevery8hcanprovideconcentrationsinserumabovetheMICof16microg mlforalmost60 ofan8 hinterval 美罗培南对VAP 3hiv的药效学 JaruratanasirikulS SriwiriyajanS PunyoJ AntimicrobAgentsChemother 2005Apr 49 4 1337 9 9例VAP患者 64 美平3小时点滴给药有效的临床病例 100101 MIC 16 g mL g mL Kuti J L etal Pharmacotherapy 2004 24 11 1641 5 65 给药方案改变 药效学 PharmacodynamicEvaluationofExtendingtheAdministrationTimeofMeropenemusingaMonteCarloSimulation LomaestroBM etal AAC2005 49 461 463 66 对美平的MIC为8 g mL及16 g mL的中介和耐药株也能够治疗增加 T MIC 使PD最大化的有效手段提高效果费用比 延长点滴时间 67 OPTAMATheOptimizingPharmacodynamicTargetAttainmentusingtheMYSTIC 北美 南美 北欧 南欧和东欧根据各地区的抗菌药敏感性数据和药代动力学数据 使用蒙特卡洛模拟 作为对感染症经验治疗时选择决定最佳的抗菌药及给药方法的工具大肠杆菌 肺炎克雷白氏杆菌 鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌MIC分布来自2002年MYSTIC MeropenemYearlySusceptibilityTestInformationCollection Kuti JL etal AntimicrobAgentsChemother 2004 48 7 2464 70 68 抗菌药对各种细菌达到40 T MIC的概率 TA Kuti JL etal AntimicrobAgentsChemother 2004 48 7 2464 70 敏感性数据引自MYSTIC2002 69 对铜绿假单胞菌的抗菌药敏感性达到40 T MIC的概率 TA Kuti J L etal AntimicrobAgentsChemother 2004 48 7 2464 70 敏感性数据引自MYSTIC2002 70 对院内肺炎致病菌的达到各 T MIC的概率 TA 71 碳青霉烯治疗院内肺炎的致病菌的有效性 研究北美几家医院中的NP的所有致病菌抗菌药PD T MIC碳青霉烯药为40 头孢菌素药为60 70 青霉素药为50 AUC MIC新喹诺酮类 125TA 美罗培南1gq8h或亚胺培南1gq8hTA 为98 头孢他啶1gq8h2gq8h的TA 为49 57 和63 78 头孢吡肟1gq12h2gq12h的TA 为70 91 哌拉西林 三唑巴坦4 5gq8h的TA 为92 院内肺炎致病菌 碳青霉烯获得最优异的TA 有望得到更高的有效性 72 MIC50MIC900 0320 12MIC50MIC900 1251 肠杆菌科 73 某先生 男 72岁 前列腺穿刺术后 出现发热 血白细胞增高 送血培养 给头孢曲松2 0BID给药后第四天出现烦躁 意识不清 颈抵抗 腰穿 脑脊液中白细胞增高 中性分类增高 诊断 败血症化脓性脑膜炎血培养 大肠埃希菌 ESBL 治疗用何种抗菌药物 74 药代动力学的特点保证其每天用药一次 VerbistL TjandramagaB etal AntimicrobAgentsChemother1984 26 6 881 886 每次注射量 6mg kg 400mg 前3剂 每12小时用药1次 以后每24小时用药1次 包括金葡菌心内膜炎等 必要时可在下一次用药前测定血药浓度 成年人 简单灵活的给药方案可使血清谷浓度 10mg L 他格适 现行产品说明书 76 肾功能损害情况下的剂量调整 剂量调整从治疗的第4天开始对于严重感染 血清的谷浓度不应低于10mg L 肌酐清除率剂量调整40 60ml min正常剂量的1 2 q24h或正常剂量 隔天一次 40ml min或血液透析患者正常剂量的1 3 q24h或正常剂量每三天一次 替考拉宁 他格适 现行产品说明书 77 小结 细菌的耐药性日益严重MIC PK PD有助于改善疗效 降低耐药时间依赖性抗菌药物T MIC增加药物剂量缩短给药间隔 增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法 有助于克服细菌耐药的限制 78 浓度依赖性抗生素 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 而与作用时间关系不密切 即血药峰浓度越高 清除致病菌的作用越强 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效