肝肺综合症修改版

肝肺综合征,中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 陆慰萱,肝肺综合征（Hepato-Pulmonary Syndrome HPS),1884年Flkiger首次描述： 37 岁肝硬化的女性患者，紫绀、杵状指，尸检发现肺血管扩张。1956年Rydell and Hoffbauer报道： 22岁肝硬化男性患者,肝、脾肿大，SO2 73，尸检发现肺内A-V分流。1977年Kennedy and knudson首次提出HPS概念；,定义,肝病和与之相关的肺血管扩张，并有不同程度动脉血氧分压( PaO2 )减低的一种临床和病理生理综合征.应同时具备肝功能不全、肺血管扩张、低氧血症三联症.,流行病学,国外报道： 肝硬化患者肺血管扩张发生率40，发展至低氧血症约15,死亡率可达41.我国目前缺乏HPS流行病学资料.,病因,各种原因引起的肝硬化慢性活动性肝炎急性重型肝炎胆汁淤积非肝硬化性门脉高压抗胰蛋白酶缺乏症Wilson病酪氨酸血症等 HPS患者可以是肝硬化失代偿、肝功能改变也可不明显。,发病机制：,其发生与肺血管扩张和分流形成有关。肺血管扩张 一氧化氮 内皮素 降钙素基因相关肽 血红素加氧酶 其它 雌激素、肾上腺髓质素、胰高血糖素、血管活性肠肽、5-羟色胺等 分流形成 肺内分流 门肺分流,（）肺血管扩张,1.一氧化氮（nitric oxide, NO） ： 生理作用：维持血管张力及机体血流动力学稳定。 肝功能受损门静脉高压时，因肠道细菌移位及内毒素血症，内毒素和TNF-等细胞因子激活一氧化氮合成酶（NOS)基因上核因子-B调控作用位点，诱导NOS基因表达， 使NO产生过量，从而导致肺血管异常扩张。,（）肺血管扩张,2.内皮素（endothelin, ET） ET-1是目前已知最强的缩血管因子，其ET-A受体主要存在于血管平滑肌，ET-B受体主要分布于内皮细胞。正常情况下，仅少量ET-1腔内释放，与内皮细胞上的ET-B受体结合，通过增加eNOS活性和NO量扩张血管效应，防止血管过度收缩。 实验表明HPS时体内产生的ET-1经血循环至肺时，优先结合ET-B受体，发挥舒张血管效应，同时肺内皮细胞ET-B受体的表达明显增加，使肺血管对由ET-1介导血管扩张效应更加敏感。,（）肺血管扩张,3.降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide,CGRF） 一种强烈的血管扩张因子，是调节局部肺循环及呼吸功能的重要递质 。 HPS患者CGRF含量明显高于肝硬化患者，可能通过拮抗ET的缩血管作用，使肺血管对缩血管因子的敏感性下降，从而缺氧性肺血管收缩功能被抑制。,（）肺血管扩张,4.血红素加氧酶（heme oxygenase, HO）和一氧化碳(carbon dioxid, CO) 研究表明，CO和NO一样是重要的气体信号分子，参与松弛血管平滑肌过程。 在实验性HPS发病过程中，HO-1/CO系统是除NOS/NO系统之外的另一重要因素。,（）肺血管扩张,5.其它：肝功能不全时，雌激素、肾上腺髓质素、胰高血糖素、血管活性肠肽、5羟色胺等扩血管物质不能被灭活或门脉高压时经门体分流和淋巴通道直接进入肺循环。同时肺血管内皮对缩血管物质敏感性的下降，无功能性肺前毛细血管交通支开放、低氧性肺血管收缩功能障碍(仅为正常的75%)和部分HPS患者可能存在肺血管生成发育异常有关因子的作用，也是发病的重要原因。,（二）分流形成,1.肺内分流：肺内毛细血管前交通支开放，导致肺内动-静脉分流异常增加，引起低氧血症。,（二）分流形成,2.门肺分流：门-肺静脉吻合支的形成是HPS患者氧合能力下降的重要原因，主要由门脉高压所致。门肺分流导致动脉性低氧血症，同时肝硬化伴有高动力循环，循环时间缩短，进一步加重了低氧血症。,总之，HPS时一方面气血之间弥散距离增加、弥散面积相对减少(因血容量增加)和弥散时间的缩短(因心输出量增加血流加快)，导致弥散功能障碍，肺通气血流比例失衡。另一方面动静脉交通形成肺内右向左的分流使HPS发生低氧血症。,发病机制,肝功能不全,扩血管物质灭活（胰高血糖素、血管活性肠肽、r酪氨酸、5HT等）,肝脏ET1生成,NO合成,内皮细胞,门脉高压,肺前毛细血管扩张肺小动静脉交通支,低氧血症,门静脉肺血管分流,临床表现,肝病表现：肝掌、蜘蛛痣、面部毛细血管扩张、肝、脾肿大。呼吸困难：（20患者为首发症状），常起病隐匿，发展缓慢，较有特征性的表现是平卧呼吸，即端坐或站立时的呼吸困难在平卧时得以缓解。 其他：发绀或杵状指，头痛、手足麻木等过度通气表现。,一般检查,（）肝功能检查（二）血常规（三）血气分析和肺功能检查（四）CXR和HRCT,（）肝功能检查,肝功异常：绝大多数有胆红素、转氨酶升高，球蛋白增加，白/球倒置等。,（二）血常规,门脉高压脾功能亢进者，可有血三系减低。消化道出血者可出现贫血。,Orthodeoxia HPS .Arterial oxygen Level on room air in 21 patients,Supine and standing,from the Mayo Clinic. Average decline 12mmHg.,（三）血气分析和肺功能检查,ABG： PaO2 ，P（Aa）O215mmHg ；直立位低氧血症：PaO2约下降4mm Hg以上或5以上； PFT：DLCO降低、 Qs/Qt增高，肺容量和通气功能正常；,协和医院13例HPS患者动脉血氧及肺内分流检查结果,直立位缺氧百分比10%为异常；Qs/Qt:吸入100氧气动静脉分流占总血流百分比，5为异常；核素测定肺内分流量10为异常；,HPS左图卧位像，右图立位像：HPS卧位像无明显异常改变，立位像双下肺纹理增粗及肺小结节影明显。,（四）CXR和HRCT：,多数无异常，部分基底部显示间质性改变，卧位时间质性改变消失,HPS患者HRCT显示，双下肺血管影增粗，小叶间隔增宽（易与肺间质纤维化混淆）。,确立肺血管异常特异性检查,（一）右心声学造影（二）99m锝-大颗粒聚合白蛋白（99mTC-MAA）首次通过肺灌注显像 （三）肺血管造影,（）右心声学造影：,正常情况下肺毛细血管直径815um静脉注入振荡生理盐水或哚氰绿产生小泡（直径20um), 从右心到达肺部时不能通过肺毛细血管而被阻滞和吸收 迟缓型UCG阳性： 如果小泡离开右心经过36心动周期后，UCG发现在左心内小泡回声，则证实肺血管扩张； 立即型UCG阳性： 如果小泡离开右心后立即在左心内发现小泡回声，应进行心导管检查排除房间隔缺损或卵圆孔未闭等心内分流存在；,右心声学造影,（二） 99mTc-MAA首次通过肺灌注显像,方法：静脉注入Tc标记的MAA（直径10100um）， 照相机记录核素首次通过心脏和肺血管全过程。 正常系列显像： 第1时相：上腔静脉及右心房显影 第2时相：右心室及肺动脉显影呈U形 第3时相：双肺显影 第4时相：左心及主动脉弓显影 正常情况下，仅见双肺显影。如果体循环中脑、脾、肾也显影，心血管动态显影除外心内分流，说明肺内右至左分流。,99mTc-MAA首次通过肺灌注显像,99mTC-MAA右至左分流量测定值明显大于吸入100%氧气测定的肺内分流百分数(Qs/Qt)是HPS肺血管扩张的特征性表现。有助于肺内分流与心内分流的鉴别：在前者左心显影晚于右心和两肺，而在后者是左心先于两肺与右心同时显影。,99mTc-MAA首次通过肺灌注显像：,适应证： 病史及常规肺内分流检查高度怀疑HPS； UCG、CTPA等检查无异常改变原因不明的严重低氧血症；禁忌证： 心内分流、严重肺血管损伤、严重肺动脉高压忌用 脑动脉硬化或冠心病患者慎用,99mTc-MAA首次通过肺灌注显像,（三）肺血管造影,诊断HPS金标准可确定HPS类型、部位、程度HPS血管造影可有下列表现：无异常改变 （但显微镜下观察可显示肺毛细血管扩张）或呈弥漫的前毛细血管扩张，呈蜘蛛样，多见于HPS早期，吸入100%氧可以使PaO2150 mm Hg),多位于肺门水平或肺底； 海绵状（肺动脉扩张）阴影多位于肺底，常见于HPS中期； 断续的局部动静脉畸形，形成交通支，造影显示为孤立的蚯蚓状或团状阴影(吸入100%氧气对PaO2几乎无影响，一般小于150 mm Hg)，此型较少见。,Caldwell, S. H. et. al. Ann Intern Med 1994;121:34-36,A. Liver biopsy specimen showing heavy portal fibrosis and a regenerating nodule,B. Chest radiograph showing a mild increase in the lower lung field markings, particularly in the right lower lung field.,C. Pulmonary angiogram showing the vasculature well visualized without evidence of pulmonary hypertension. The angiogram suggests a spongy texture to the vasculature,肺血管造影,诊断,对原因不明低氧血症、同时有皮肤血管蛛、杵状指和门脉高压三联症时，应警惕HPS可能诊断标准急、慢性肝病低氧血症（P（Aa）O2 15mmHg）肺血管扩张：右心声学造影、99mTcMAA首次通过肺灌注显像或肺血管造影其中任一项阳性除外其他导致低氧血症的心肺疾病,HPS鉴别诊断,肺动静脉瘘门脉高压相关性肺动脉高压 肺间质纤维化 （也有杵状指、气短、DLCO下降易混淆）其他：应排除先天性发绀型心脏病、原发性高铁血红蛋白血症或化学物质所致的硫化血红蛋白血症,1.肺动静脉瘘,先天性肺内血管性病变，有气短、紫绀、杵状指，还常发生红细胞增多症，胸壁毛细血管扩张以及局部听到连续收缩期血管杂音。CXR及HRCT可显示单发或多个球形病灶。肺动脉造影可明确诊断。,2.门脉高压相关性肺动脉高压,可有低氧血症、呼吸困难和肺弥散功能异常。有肺动脉高压和无肺内分流量增高是与HPS主要鉴别点。,HPS与门脉高压相关性肺动脉高压的鉴别,3.肺间质纤维化,临床表现、影像学表现与HPS相似，极易混淆。,HPS与肺间质纤维化的鉴别,治疗,一般治疗 主要是治疗原发病，如改善肝功能，防治感染，降低门脉高压等，以减少肺内及门-肺分流，改善症状 氧疗早期或肺血管扩张者能较有效地纠正低氧血症和缓解呼吸困难；晚期或小A-V交通支多数无效；,药物治疗,阿米脱林双甲酰酸(Almitrine Bismesylate)：有增强缺氧性肺血管收缩作用，可以改善通气血流比例，50100mg，每日23次，3-5周，患者的主观症状及PaO2均有不同程度改善前列腺素F2：能恢复HPS患者对缩血管活性物质和血管紧张素的敏感性，使肺血管收缩，改善肺内气体交换，如同时用消炎痛(75mg/日6日)，可抑制前列腺素F2代谢及从尿中排泄，发挥协同作用；糖皮质激素与免疫抑制剂:对慢性肝病免疫异常引起的肺内分流可能有效；,药物治疗,雌激素拮抗剂：伴皮肤蜘蛛痣的男性HPS患者，血清雌二醇常显著增高，使用雌激素拮抗剂如Lamoxifen可有一定效果；大蒜：能部分缓解HPS症状。其他：NOS抑制剂亚甲兰和左旋硝基精氨酸甲酯（L-NAME）、TNF-抑制剂己酮可可碱（PTX）、生长抑素类似物等治疗HPS，但其疗效有待于进一步证实。,肺血管栓塞术,适用于孤立性肺动静脉交通支或交通病变局限、分流量较大、尤经吸100%氧后对PaO2几乎无反应者的治疗；经用“圈状弹簧”栓塞术后PaO2一般可提高15 mm Hg。对肝移植术后PaO2未获改善者也可试用肺血管栓塞术，,经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）,TIPS 对HPS的近期疗效明显。对等待肝移植患者，术前严重的低氧血症（PaO230者死亡率较高。可能造成低氧血症加重，胆汁外漏引发感染、门静脉和肝动脉血栓以及感染后的多脏器功能衰竭等均是术后常见的并发症，且术后可再发HPS。,病程与预后,从肝炎、肝硬化到HPS可数年，也可短期发生；未经治疗HPS从发病到死亡时间41HPS平均2年半内死亡，死因胃肠道出血、肾功能衰竭、败血症；,典型病例： 23Y，F，住院号C326426,C/O：发绀、杵状指、活动后气短11年；PMH：无心肺疾病史；FMH：其兄3岁肝硬化、发绀，19岁因肝硬化腹水死亡；PE：巩膜无黄染，KP环（），口唇紫绀，颈背部蜘蛛痣，肝掌，心肺（），脾肋下1cm。心导管检查、肺血管造影、HB电泳和吸收光谱测定均无异常，除外先心病、肺动静脉瘘、高铁血红蛋白病、硫化血红蛋白病；CXR、ECG、UCG、肺通气功能、胃镜、肺动脉造影、血铜氧化酶均无异常；HBsAg（）；,典型病例,腹腔动脉造影、肠系膜上动脉造影：脾静脉迂曲增粗；B超：脾大；凝血功能：PT1517s，活动度48%；DLco占预计值41；ABG：PaO2 55.7mmHg(卧位）39.3mmHg（坐位）；99mTcMAA