CYP450与肿瘤科用药

CYP450酶与临床用药刘晨晖CYP450酶简介代谢底物与常见酶抑制、诱导剂基因多态性内容定义：药物被机体吸收后，在体内各种 酶 以及体液环境下，发生的一系列化学反应，导致药物化学结构的改变，又称为生物转化。 部位：主要发生在 肝脏 ，肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织也有分布。阶段：分为 I相反应和 II相反应。 I相反应：药物的氧化、还原、水解反应。 II相反应：药物由相反应生成的初级代谢物与体内物质结合反应。药物代谢 细胞色素P450(cytochromeP450或CYP450,简称CYP450)为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质（激素等）和外源性物质(药物、毒物等）的代谢。 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450nm处有特征性强吸收峰而得名。 氨基酸同源性40%视为同一家族，族用阿拉伯数字表示，主要有CYP1、CYP2、CYP3三大家族。CYP450参与药物代谢的主要酶类人肝中 相和 相代谢酶 相酶 相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶谷胱甘肽 -S-转移酶N-乙酰转移酶UDP-葡糖醛酸转移酶硫转移酶CYPS参与了 90以上的药物代谢。 P450亚族在药物代谢中的作用：CYP3A4，约占药物 50%CYP2D6，约占药物 30%CYP2C9，约占 10%CYP1A2，约占 4%CYP2A6 和 CYP2C19各占 2%Metabolic ContributionCYP 2D630%CYP 1A22%CYP 2C910%other3%CYP 3A455%CYP 3A4CYP 2D6CYP 2C9CYP 1A2otherhepatic only 酶的底物（Substrates） 抑制剂（inhibitors）药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70% 诱导剂（inducers）药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的23%药物与 CYP450关系 竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，酶的结构被破坏或者蛋白质被修饰造成永久性失活。如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2CYP450酶的抑制常见肝酶的抑制剂、诱导剂和主要被其代谢的药品表酶 强抑制剂（ AUC升高5倍）中抑制剂（ 2倍 AUC升高 5倍）弱抑制剂 (1.25AUC升高2倍 )1A2 氟伏沙明 环丙沙星、美西律、普罗帕酮、齐留通阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米2C9 胺碘酮、氟康唑2C19 奥美拉唑2D6 帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁度洛西汀、特比萘芬 胺碘酮、舍曲林3A4 阿他那韦、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、萘法唑酮地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁西咪替丁常见 P450酶抑制强度分级Inhibition of tropical fruits on CYP3A番木瓜龙眼猕猴桃芒果西番莲果石榴红毛丹果台湾阳桃 ,星果柚子 ,葡萄柚巴伦西亚桔Hidaka M, Okumura M, Fujita K, Ogikubo T, Yamasaki K, Iwakiri T, Setoguchi N, Arimori K Drug Metab Dispos 2005;33:644-648.Company Logo使生物利用度增加 5%：尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁使生物利用度增加 1520%：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、 17-雌二醇使生物利用度增加 3040%：环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米使生物利用度增加 60%： 硝苯地平使生物利用度增加 70%： 奎尼丁使生物利用度增加 80%以上：氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素（新抗凝）葡萄柚汁对各药影响不同胺碘酮和西咪替丁合用致胺碘酮中毒 病例：女性患者， 67岁，心律失常。 患者因心律失常服用胺碘酮 200mg po bid， 症状控制良好，后因反流性胃炎，医生开具 H2受体拮抗剂西咪替丁 40mg po bid.2日后患者出现嗳气、呕吐、疲倦感、无力感等。减少胺碘酮剂量后，患者症状消失。 胺碘酮 主要由 CYP3A4和 CYP2C8代谢， 西咪替丁对CYP3A4有抑制作用， 导致胺碘酮药物血药浓度升高而引起不良反应，同时 胺碘酮治疗窗较窄，过量易中毒 。 可选用法莫替丁、雷尼替丁等没有 CYP抑制作用的药物。抗癌药物 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4多西紫杉醇 紫杉醇 阿霉素 表阿霉素 依托泊甙 替尼泊甙 他莫昔芬 托瑞米芬 来曲唑 阿那曲唑 依西美坦 伊马替尼 抗肿瘤药物与 CYP450伊马替尼相互作用 代谢主要途径： CYP 3A4代谢次要途径： CYP 1A2， 2D6， 2D9， 2C19伊马替尼相互作用1.伊马替尼与 利福平 （ CYP3A4诱导剂） 联用， 伊马替尼 AUC降低74%，与苯妥英钠 （ CYP3A4诱导剂） 联用， AUC降低 80%；与酮康唑 （ CYP3A4抑制剂）联用， AUC升高 29%。2.伊马替尼（ CYP3A4抑制剂）与辛伐他汀联用，辛伐他汀 AUC升高29%，伊马替尼（ CYP2D6抑制剂）与美托洛尔联用，美托洛尔 AUC升高 23%。伊马替尼与华法林存在潜在的药物相互作用，避免联用。靶向药物与 CYP450吉非替尼、厄洛 替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、依马替尼、阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂和坦西莫司、依维莫司雷帕霉素靶蛋白抑制剂主要由 CYP3A4代谢，药物受 CYP3A4抑制剂或诱导剂影响明显。CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索 拉唑及其代谢产物的药代动力学 实验对象： 24例健康受试者，其中 12名 EMs， 12名 PMs，男女各半。 试验方法： 24例受试者空腹口服兰索拉唑 30mg，用 LCMS/MS法测定 14h内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数 。 结果：兰索拉唑 5-羟基兰索拉唑 曾晓晖 ,石磊 ,关慧等 .中国 CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学 J.中国临床药理学杂志 ,2013,29(162):269-272.药物代谢能力分型CYP450酶的代谢能力是有基因决定的。CYP450酶的基因在不同的个体内存在着多态性，造成药物治疗的个体差异。根据人 P450酶基因型我们将药物作为底物代谢能力分为：快代谢型(EM)慢 代谢型 (PM) 超强 代谢型 (UM)李纳 , 施孝金 . 细胞色素 P450 酶基因多态性的研究进展及临床意义J. 中国临床药理学与治疗学 , 2009, 14(10): 1193-1200CYP3A4， CYP2D6基因多态性对镇痛麻醉药品影响 阿片类（芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼）镇痛麻醉药清除率在个体间存在变异可能是与 CYP3A4基因的差异性及CYP3A4介导的药物相互作用有关。慢代谢患者增强芬太