MDS患者祛铁治疗进展及临床获益

MDS患者祛铁治疗进展及临床获益,MDS疾病特征,老年多发 (70岁以上发病率超过20/100,000)1 ，中国中位发病年龄58岁2男性稍多于女性约50%患者存在细胞遗传学异常3不同的MDS风险分型，其总生存差异明显，从数周至数年不等385%的患者最终需要定期输注红细胞330%的患者会进展至AML（根据不同MDS分型，进展率为5-60%4,1NCCN Practice Guidelines for MDS V2 2010; 2中美联合上海市白血病协作组中华内科杂志，2008，47：464-4673Gyger M et al. Am J Hematol 1988;28:1320; 4Bennett JM 10(Suppl1):258269,MDS的流行病学,美国MDS每年新发病例10,000人，主要发生在老年人，60岁以上患者占全部患者的86%,MA X, et al, Am J Med. 2012;125:S2-5.,MDS的发病率 (每100,000 人),年龄 (岁),86%,6%,94%,MDS国际预后评分系统(IPSS),1血小板100,000/L, 血红蛋白10 g/dL, 中性粒细胞20-30单位，尤其是低危/中危-1且可能接受异基因造血干细胞移植的患者，推荐地拉罗司或去铁胺螯合治疗；对于SF2500 g/L的患者，SF目标降至1000 g/L以下。2013 ELN指南：输血依赖的RA、RARS、Del(5q)患者，SF 1000 ng/ml，红细胞输注25单位；适合接受异基因造血干细胞移植 的患者在接受骨髓移植前可考虑祛铁治疗。,1. NCCN Clinical Practice Guidelines MDS, version 2.2014. Available from: 2. ELN Guidelines MDS: Malcovati et al. 2013. Blood 122;17:2943-64.,MDS去铁治疗流程,Bennett JM, et al. Am J Hematol. 2008;83:858-61.Gattermann N. Int J Hematol. 2008;88:24-9.,*包括IPSS低危及中危1风险持续时间：维持血清铁蛋白水平 1,000 g/L,是,是,是,是,输血依赖性？,预期生存期 1 年？,开始铁螯合治疗,低危 MDS*,可接受HSCT？,地拉罗司对血液系统影响的可能机制,1. Messa E, et al. Haematologica. 2010;95:1308-16. 2. Ghoti H, et al. Eur J Haematol. 2007;79:463-7.3. Hartmann J, et al. Blood. 2008;112:abstract 2694. 4. Chan LSA, et al. Blood. 2008;112:abstract 2685. 5. Breccia M, et al. Acta Haematol. 2010;124:46-8. 6. Guariglia R, et al. Leuk Res. 2011;35:566-70. 7. Ren X, et al. J Appl Physiol. 2000;89(2):680-6.,对肿瘤克隆或骨髓环境产生直接影响,促进铁存储中铁的释放，并由造血组织利用,与无效红细胞生成相关的活性氧减少24,NF-抑制，导致影响无效造血的抗凋亡因子、细胞因子、或粘附素分子的转录下调 1,内源性EPO 水平升高7,地拉罗司对血液系统影响的可能机制5,6,地拉罗司可降低MDS患者LIC和SF水平,Greenberg PL et al. Leuk Res 2010;34:15601565,完成12个月治疗患者的平均LIC （MRI R2） 和SF（ SEM）,地拉罗司可降低MDS患者LPI至正常水平,US03研究,EPIC研究 MDS患者,1. Data from List A F et al. JCO 2012;30:2134-2139.2. Data from Gattermann N, et al. Leuk Res 2010;34:1143-50,*LPI正常阈值 0.5 mol/L,地拉罗司可减轻MDS患者铁过载并改善肝脏功能,LIC与SF相关性A) 基线水平B) 较基线变化,SF与ALT相关性 A) 基线水平B)较基线变化,Gattermann N, EHA 2012, Abs 0344,LIC，肝铁浓度；SF，血清铁蛋白,基线LIC（mg Fe/g dw),基线ALT（umol/l),基线SF（ng/ml）,基线SF（ng/ml）,LIC较基线变化绝对值（mg Fe/g dw),ALT较基线变化绝对值（umol/l),SF较基线变化绝对值（ng/ml）,SF较基线变化绝对值（ng/ml）,铁螯合治疗可减少MDS患者心脏并发症延长生存期,Remacha et al., ASH 2012, abstract 1723.,越来越多证据表明铁螯合治疗可改善MDS患者造血功能,改善造血,接受地拉罗司治疗的MDS患者血液学缓解,血液学缓解患者的比例,至血液学缓解时间,1.Gattermann N, et al. Haematologica. 2012;97:1364-71.,Trans. = transfusion; Hb = hemoglobin,接受地拉罗司治疗的MDS患者血液学缓解,1. Angelucci E, et al. Eur J Haematol. 2014;92(6):527-36.,3%,11%,缓解率， %,接受地拉罗司治疗的MDS患者停止输血依赖,红系缓解的临床获益也包括部分患者输血需求的显著降低,1.Angelucci E, et al. Eur J Haematol. 2014;92(6):527-36.,pRBC, units/month,患者比例,时间（月）,时间（月）,pRBC 单位/月,中位输血次数/ 月：研究开始时3 (2-5) 治疗1年后1 (0-4) p = .0001,铁螯合治疗可降低异基因干细胞移植后疾病复发风险,HSCT术后铁螯合治疗可延长MDS患者生存期，降低疾病复发的累积发生率。,Michallet et al. Blood 2013, Abstract 180,铁螯合治疗可延迟MDS患者AML转化,Lyons RM et al. Blood 2013 Oct;122(21):2775.,48个月随访,无螯合治疗,全部螯合治疗患者,螯合治疗6个月患者,铁螯合治疗可延长MDS患者生存期,与未接受铁螯合治疗的患者相比，铁螯合治疗患者的中位OS和AML转化时间均显著延长（P值均1000 g/L时，每升高500 g/L ，死亡风险增加30%。,中位 (SE