糖尿病的药物治疗与进展

糖尿病的药物治疗与进展,糖尿病的药物治疗,概 述,糖尿病（diabetes mellitus），是由多种病因导致胰岛素分泌和（或）利用障碍，引起以慢性高血糖为特征的代谢疾病。,在发达国家上升45，在发展中国家上升200,糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显,概 述,中国糖尿病流行情况,15年上升约4-5倍，现有糖尿病患者3千万，发病率约5-6% ，IGT约3-4千万。其中超过95以上的患者为2型糖尿病,概 述,糖尿病（Diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。,糖尿病的流行现状一、糖尿病在世界的流行现状,近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率也呈逐年升高的趋势，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。 根据世界卫生组织（WHO)报道，2006年全世界大约有1.8亿人患有糖尿病，2007年糖尿病患者人数增长到2.46亿，46%为4059岁劳动力人口，如不进行干预，这一数字到2030年可能会增加一倍以上。其中80集中在中低收入国家，几乎半数的糖尿病死亡发生于70岁以下的人，55%的糖尿病死亡发生于妇女。根据国际糖尿病联合会（IDF)公布的最新数据，全球糖尿病患者人数已经达到惊人的数目2.85亿，不仅中低收入国家人民正受到糖尿病蔓延的冲击，而且工作年龄段的糖尿病患者要比原来预料的多得多。糖尿病现在影响着7%的世界成年人群。,2型糖尿病患者的大幅增加成为世界范围内的一种负担。市面上的多数药物不能解决糖尿病引起的相关问题；虽然它们能对胰岛素分泌和作用的缺陷进行补偿，但不能解决分泌细胞的缺乏（细胞被破坏）、胰高血糖素血症、胃排空、胰岛素敏感细胞酶活化/抑制、生理激素的替代或拮抗治疗及最终导致糖尿病的二级并发症等问题。此外，也需要减少低血糖、体重增加等现有治疗的副作用。,一、糖尿病在世界的流行现状,二、糖尿病在我国的流行现状,随着我国社会老龄化程度的加重、生活水平改善和不良生活方式所致肥胖人群的增加，糖尿病防治形势日趋严峻。自1980年我国开展第一次糖尿病流行病学调查至今，糖尿病患病率已由当时的不足1%增加到目前的10%左右，成为继肿瘤、心血管病之后的第三大严重威胁人们健康的慢性疾病。在1994年，中国的糖尿病患者仅有2.5%，而到了2002年，这一数字已经增长为5.5%，再到了2008年的9.7%，中国糖尿病患者已经经历了触目惊心的“三级跳”，由2.5%上升到9.7%，只用了短短的十四年时间。,二、糖尿病在我国的流行现状,2010年3月，IDF主席Jean Claude Mbanya教授举行的媒体发布会上，通告了中国成人糖尿病流行病学情况，宣布中国糖尿病患者人数已经高达达9240万，还有1.482亿成人处于糖尿病前期，相比印度的5080万糖尿病患者，目前我们国家的患者人数“已超过印度，成为世界糖尿病流行的中心”。中国20岁以上的成人糖尿病患病率已达9.7，而糖尿病前期(空腹血糖受损和糖耐量减低)的患病率已经达15.5% 。我们必须承认糖尿病的患病率已大幅的提高，并成为威胁我国人民身体健康的主要慢性病之一。,我国糖尿病患病率增加的因素,1、膳食结构改变 2、农村人口城市化 3、人口老龄化 4、居民生活方式的改变 5、肥胖和超重的人数比例增加 综上所述，糖尿病的患病率增加主要是因为社会的发展、城市化、老龄化和生活方式改变所引起。,概 述,糖尿病并发症患病率,35%,30%,25%,20%,15%,10%,5%,0%,糖尿病肾病,足损害,神经病变,坏疽,失明,蛋白尿,心梗,脑卒中,概 述,临床分型,妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常,胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷内分泌系统疾病感染、药物或化学物质等,临 床 表 现,metabolic disorder“三多一少”即多尿、多饮、多食、体重减轻 complication急性并发症：糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒慢性并发症：大血管病变、微血管病变（视网膜、肾、神经、心肌组织）,胰岛素不足 胰岛素抵抗 胰岛素拮抗激素增多 葡萄糖利用降低 、 蛋白质脂肪合成减少、分解旺盛 血糖升高 消瘦、乏力、生长迟缓大量葡萄糖尿中排出 渗透性利尿 多食、易饥 多尿 渗透压升高 口渴、多饮,治 疗 原 则 ,原则： 早期治疗、长期治疗、综合治疗、 治疗措施个体化国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的5个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、 血糖监测、 药物治疗治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。,Pharmacol Rev. 2012 Apr;64(2):188-237. Epub 2012 Mar 8.,目前，有近1000种药物可用于治疗糖尿病，对其中约180种进行了深入研究（通过临床研究），它们中的一些直接影响酶的活性，一些影响病理生理途径，还有一些通过G-蛋白偶联受体发挥作用。此外，还应用了免疫学方法和反义策略。许多药物衍生于生理物质（激素），从而改善它们的动力学和选择性。还有一些药物通过生理或病理生理机制中对新发现的靶标进行筛选而获得。在一些领域，治疗取得了很大的进步（例如，肠促胰岛素），在另一些领域却没有取得明显的进步（如葡萄糖激酶激活剂），还有一些领域不建议作进一步的研究。在所有科学领域均给出了这些药物对糖尿病影响的结论。对尚未发现药物（配体（激动剂或拮抗剂）的潜在靶点也进行了讨论。,2型糖尿病的新药理学治疗方法,常用药物治疗特点,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,GLP-1类似物等,糖尿病治疗药物学上的里程碑,磺脲类 1957相继问世二代、三代磺脲类双胍类 1957- 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997GLP-1类似物 2006DPPIV抑制剂 2007,口服降糖药,（年）,餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000),口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,胰 岛 素（insulin ）,pharmacologic action,clinical application,1型糖尿病,2型糖尿病经饮食和口服药物治疗无效,糖尿病发生急性并发症时,继发性糖尿病,胰 岛 素（insulin ）,adverse reaction,低血糖反应（hypoglycemia reaction）过敏反应（anaphylactic response）耐受性（tolerance）皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩,胰 岛 素（insulin ）,2型糖尿病胰岛功能尚存，且经饮食和运动治疗无效者发病时非肥胖者可做首选,磺酰脲类（sulfonylurea）,clinical application,磺脲类药物的种类,格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）,低血糖：多见于肝肾功能不全和老年患者，尤其是长效作用的氯磺丙脲、格列本脲等 其他：胃肠道反应，肝功能损害，溶血性贫血，血小板减少，皮疹，胆汁淤积性黄疸等,adverse reaction,磺酰脲类(sulfonylurea),双胍类（biguanides）,clinical application,轻症糖尿病，尤其适宜于肥胖及饮食运动疗法无效者,1型病人和2型糖尿病人使用胰岛素来治疗时，双胍类可与之联合使用,2型糖尿病人经饮食加磺脲类降糖药治疗后，血糖仍然控制不满意时，可加用双胍类降糖药,双胍类（biguanides）,减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌,种类,二甲双胍苯乙双胍,作用机理尚未完全阐明，包括,噻唑烷二酮类（thiazolidinediones）,主要是水肿有心衰和肝脏疾病者禁用,2型糖尿病，尤其胰岛素抵抗明显者,clinical application,adverse reaction,噻唑烷二酮类,罗格列酮（Rosiglitazone）吡格列酮（Pioglitazone ）,-glucosidase inhibitor,clinical application,肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用降低餐后血糖作用比空腹血糖更强可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用无严重的不良反应：对肝、肾无影响,-glucosidase inhibitor,阿卡波糖伏格列波糖米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,格列奈类药物的种类,瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）,大型德国研究证实：瑞格列奈对未使用过口服降糖药的患者整体血糖控制效果显著,International Journal of Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.,*p = 0.0001,HbA1c,空腹血糖,餐后血糖,5985名患者,*,*,*,瑞格列奈改善早相优于磺脲类,过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）206-210,瑞格列奈严重低血糖罕见的原因,1.Adapted from DCCT Research Group, 19962.Schmitz O, Lund S, Anderson PH, Jonler M, Porksen N. Diabetes Care 2002;25(2):342-63. 诺和龙药品说明书4. W Aldhahi, et al. J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 45534557,餐前剂量从0.5-4mg可调节范围广,瑞格列奈随餐服药没有漏餐低血糖,0,Damsbo P, et al., Diabetes Care1999;22:789-794,瑞格列奈独特的药代动力学减少低血糖发生,诺和龙药代动力学特点,起效时间：30分钟达峰时间：1小时半衰期： 1小时4-6小时被清除,产品说明书,极少经肾脏代谢，不易发生低血糖,参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书,极少经肾脏代谢代谢产物没有降糖活性第一个被FDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药,瑞格列奈,格列本脲,格列齐特,那格列奈,格列吡嗪,8%,50%,60-70%,85%,90%,瑞格列奈的临床应用小结,全面降糖：显著降低HbA1c的同时有效控制餐后及空腹血糖； 安全降糖：罕见严重低血糖；服药方式灵活；剂量调节范围广；肾脏安全性好,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，通过给碳水化合物较容易纠正。,* 参考SFDA批准的药品说明书,胰岛素抵抗,胰高糖素抑制不足细胞功能失调,胃肠道吸收葡萄糖,慢性细胞功能衰竭,胰岛素分泌不足细胞功能异常,2型糖尿病现有治疗选择,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40,未解决,未解决,二甲双胍格列酮类,磺脲类格列奈类,-糖苷酶抑制剂,胰高血糖素样肽-1( GLP-1）类似物,利拉鲁肽（Liraglutide）艾塞那肽（Exenatide）,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,13,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素样肽1）,GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1 (9-36),进餐,活性GLP-1 (7-36),DPP-4酶抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 类似物,利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,抗体滴度升高的患者的比例,利拉鲁肽与人GLP-1高度同源,97% 氨基酸序列与人同源,53% 氨基酸序列与人同源,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,人 GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,新型降糖药物：二肽基肽酶-4 （DPPIV）抑制剂,DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPPIV,GLP-1无活性产物,DPPIV抑制剂,目前常见：Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）,DPP- 4抑制剂西格列汀的作用机制,活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放, 餐前及餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素(GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,西格列汀(DPP-4 inhibitor),肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素(GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cellsAlpha cells, 外周组织对葡萄糖的摄取,DPP-4 抑制剂与GLP-1类似物的差异,DPP- 4抑制剂获批概况,Januvia（捷诺维-西格列汀）是全球第一个上市的DPP-4抑制剂,捷诺维(西格列汀),2006年10月获得FDA批准，2007年3月获得EU批准2009年9月29日获得SFDA批准在全球80多个国家上市，全球处方量超过2200万份葡萄糖水平依赖性血糖调节作用无低血糖风险增加；无体重增加,强效，高度选择性DPP-4酶抑制剂,研究设计,荟萃12个IIb和III期研究的安全性数据单药治疗研究 (n=5)联合治疗研究 (n=6)在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲双胍，或二甲双胍+罗格列酮）基础上加用西格列汀 起始联合治疗 (n=1)西格列汀和二甲双胍分析中患者（6139）被分为2组西格列汀组: 患者接受西格列汀100 mg/day单药治疗或与另一口服降糖药联用 (西格列汀 100 mg qd 或 50 mg bid)非暴露组: 患者未服用西格列汀 (PBO, MET, PIO, SU, SU + MET, or ROS + MET),AHA=antihyperglycemic agent; MET=metformin; PBO=placebo; PIO=pioglitazone; ROS=rosiglitazone; SU=sulfonylurea.,Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.,西格列汀安全和耐受性荟萃分析,低血糖和体重增加西格列汀均低于非暴露组,西格列汀安全和耐受性荟萃分析,糖尿病合理用药原则,二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如格列喹酮-糖适平、瑞格列奈-诺和龙）联合用药循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）,胰岛素促泌剂的使用,种类：磺脲类（5种）、 非磺脲类（格列奈类2种）区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同联合应用： 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。 用于中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者,磺脲类特点,格列苯脲 降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。常见为非法制剂中的添加剂格列喹酮 95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者格列美脲 作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂缓控释制剂 通过缓控释技术，达到长效降糖作用，瑞易宁不能掰开服用，达美康缓释片可以掰开,磺脲类降糖药服用特点,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,磺脲的结构共性导致无法克服的缺陷,磺脲基团与SUR1结合慢，解离慢,甲磺丁脲（甲糖宁）,格列齐特(达美康),格列喹酮(卡瑞林),格列吡嗪(美吡达),格列本脲(优降糖),格列美脲(伊瑞),治疗药物的相互作用,普萘洛尔能阻断糖原分解，延长胰岛素作用阿司匹林抑制糖异生，增强胰岛素作用促胰岛素分泌剂与胰岛素合用，增强降糖作用双胍类与胰岛素合用，可使IDDM不稳定的血糖平稳糖皮质激素、生长激素、肾上腺素、甲状腺素、雌激素等可拮抗胰岛素作用,胰岛素的药物相互作用,与抗凝药合用，可增强其抗凝血作用，导致出血倾向西咪替丁可增加双胍类药物的生物利用度，减少肾清除率与胰岛素合用，降血糖作用加强,治疗药物的相互作用,双胍类的药物相互作用,水杨酸类、磺胺类、保泰松、氯霉素、利血平、受体阻滞剂等可以增强其降血糖效应。机制：减少葡萄糖异生，降低磺脲类药物与血浆蛋白结合，降低药物在肝脏代谢和肾排泄等。噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸、糖皮质激素等可以降低SUs的降血糖效应。机制：抑制胰岛素释放、或拮抗胰岛素作用、或促进SUs在肝脏降解等。,治疗药物的相互作用,SUs的药物相互作用,治疗药物的相互作用,与葡萄甘露聚糖合用加强降血糖作用与桉树属植物、葫芦巴、人参、车前草、苦瓜等合用可导致降血糖与阔叶灌木丛类、聚合草、石蚕属植物、薄荷合用可导致血清氨基转移酶水平升高,噻唑烷二酮类的药物相互作用,治疗药物的相互作用,与磺酰脲类、双胍类、胰岛素合用可出现低血糖，应减少药物剂量避免同时服用抗酸剂、考来烯胺、肠道吸附剂，消化酶类制剂，以免影响疗效服用新霉素可使餐后血糖降低更为明显,-糖苷酶抑制的药物相互作用,常用治疗方案评价,胰岛素,给药方式,常用剂型,给药方案,短 效中 效长 效,皮 下肌 肉静 脉,初期使用或急需控制的患者多用短效，病情稳定后用中效或长效,1型糖尿病,1型糖尿病,胰岛素,1型糖尿病,胰岛素泵（insulin pump）,2型糖尿病,CASE DISCUSSION,王先生50多岁，刚被确诊为2