药物化学第十二章 心血管药物强心药

第七章 心血管药物,Cardiovascular drugs,大循环,小循环,富氧区,乏氧区,抗高脂蛋白血症药,药物作用特点,强心药,抗心绞痛药,抗心率失常药,抗血栓药,抗高血压药,心血管药物,强心药 Cardiotonic agents （正性肌力药 Inotropic agents）,慢性心功能不全,也称为充血性心力衰竭 (congestive heart failure, CHF)是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。通常充血性心力衰竭时心肌收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。充血性心力衰竭是原有心脏病发展到一定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能满足机体代谢需要而出现一系列临床症状和体征的全身病理状态，是一常见而严重的综合征。,发病机理心肌收缩力减弱： 常见于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。心脏负荷增加： 前负荷增加：即心脏收缩前所承受的负荷增加，当超过一定限度时心肌收缩力下降以至心排血量降低。常见于输液速度过快、房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病，及二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等。 后负荷增加：即心脏收缩排血时所承受的负荷增加。肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压等加重右心室后负荷；高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷。 左室舒张期顺应性减退：即左室舒张充盈时的扩张能力减退。见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。,诱发因素 诱发因素很多，主要包括过度劳累、情绪激动或钠盐摄入过多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多见；严重的心律失常；贫血和出血；大量或快速输液；电解质平衡失调；有些药物可影响心脏功能诱发心衰竭，如保泰松、受体阻滞剂、双异丙吡胺等。,治疗CHF的药物正性肌力药物强心苷类受体激动药磷酸二酯酶抑制剂钙敏化剂利尿药扩血管药血管紧张素转化酶抑制剂硝基扩血管药,P-339,I. 强心苷类 (cardiac glycosides),作用机理,构效关系,代表药物,结构特征,正性肌力药强心苷类,苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖组成的。常用含有强心苷的植物有洋地黄、康毗毒毛旋花、羊角拗、黄花夹竹桃、冰凉花以及万年青等。强心苷有一级、二级之分。植物中原有的为一级心苷，如毛花苷丙（又称西地兰）；提取过程中经水解而得到的是二级心苷，如地高辛、洋地黄毒苷、铃兰毒苷等。,结构特征,由糖苷基与配糖基两部分组成 配糖基（强心苷的基本结构）,P-400,常见糖苷基,P-401,临床常用强心苷类,P-401,构效关系,糖苷基 C3位多以-1,4-糖苷键与配糖基连接 糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活,P-402,配糖基 甾核立体构象：顺反顺 17位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；, 不饱和氰基取代，保留活性,P-402,羟基取代 通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活 14-OH非必需，只要该位置保持sp3杂化及CD环顺式稠合就能保持活性；若脱水成双键（8,14 or14,15）则失活。,P-402,角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低,P-402,引入双键5,6 和16,17 保留作用8,9 丧失强心作用,P-402,作用机理,心肌属横纹肌，含有由粗、细肌丝构成的肌原纤维，当胞内Ca+浓度升高时， Ca+和肌钙蛋白结合，触发粗肌丝上的横桥和细肌丝结合并发生摆动，使心肌收缩。抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-腺苷三磷酸酶，使钠泵失灵，细胞内Na+增多，然后通过Na+- Ca2+双向交换机理，增加细胞内Ca2+量，使心肌收缩加强。,P-401,心肌细胞膜电位与离子转运,零电位,阈电位,静息电位,动作电位,细胞膜,代表药物,地高辛 digoxin,用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。,P-399,强心苷衍生物,氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）作用比地高辛强3倍，但疗效与毒性分离不理想。,甲基地高辛（Methyldigoxin）活性没有改变，但毒性大为降低,钙敏化剂,磷酸二酯酶抑制剂,1受体激动剂,II. 非苷类强心药,磷酸二酯酶（PDE）抑制剂,强心作用：PDE-III作为cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，经过一系列生理效应而引起心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。,cAMP（环磷酸腺苷）和cGMP（环磷酸鸟苷）都为第二信使物质。 Surtherland提出的第二信使学说，获得1971年的诺贝尔生理学或医学奖。胞外信号（如递质、激素称为第一信使）作用于膜受体后，产生胞内的信号分子（如cAMP 称为第二信使）及胞内的信号传递过程，由此诱发细胞的各种反应。,P-320、403,代表药物,米力农（milrinone）,1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-（3，4-联吡啶）-5-腈,P-403,收缩蛋白Ca+敏感性增强剂 能够增强肌纤维丝对Ca+的敏感性，在不增加细胞内钙离子浓度的情况下提高心肌收缩力。,钙敏化剂,P-404,代表药物,P-404,1受体激动剂,1受体兴奋时，激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP,提升细胞内cAMP的水平，使心肌膜上钙离子通道开放，Ca+内流，心肌收缩力增强，心律增快。但多数 1受体激动剂也兴奋1和2受体，不宜用于治疗心衰。 用于临床的1受体激动剂主要是多巴胺及其衍生物。,P-320、331,1受体激动剂类强心药,多巴胺 Dopamine加快心律副作用,多巴酚丁胺