组胺受体阻断药

第三十章影响自体活性物质的药物 Drugs Affecting Autacoids,/jpkc/fjgc,自体活性物质（autacoids）又称局部激素，多数是机体受到伤害性刺激后产生，以旁分泌方式到达邻近部位发挥作用；半衰期短暂。,包括组胺（histamine，H）、前列腺素（prostaglandin,PG）、白三烯（leukotriene）、5-羟色胺（5-HTA）和血管活性肽类（vasoactivepeptide）如P物质（substanceP）、激肽类（kinins）、血管紧张素（angiotensin）、利尿钠肽（natriureticpeptide）、血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpolypeptide,VIP）、降钙素基因相关肽（calcitonin-gene-related peptide,CGRP）、神经肽Y（neuropeptide Y）和内皮素（endothelin，ET）以及一氧化氮（nitricoxide，NO）和腺苷（adenosine,A）等。,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,/jpkc/fjgc,第一节 膜磷脂代谢产物类药物及拮抗药第二节 5-羟色胺类药物及拮抗药第三节 组胺抗组胺药第四节 多肽类第五节 一氧化氮及其供体与抑制药第六节 腺苷与药理性预适应,分类,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,组胺和抗组胺药,Histamine & Antihistamines,/jpkc/fjgc,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,一、组胺（Histamine，H）,合成：组氨酸 脱羧酶 组胺2-（4-咪唑）乙基胺,贮存：（组胺+肝素/硫酸软骨素糖蛋白）无活性的复合物于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。分布广泛：肺、皮肤粘膜、支气管粘膜、胃粘膜、胃壁细胞释放：冻伤、烫伤、毒虫咬伤等理化刺激,/jpkc/fjgc,二、组胺受体分布及效应,/jpkc/fjgc,H1-R（+）（+）G-蛋白 PLC IP3+DAG Ca2+ （+）PKC SM收缩 EDRF+PGI2 扩血管， Cap通透性 H2-R（+） cAMP H+泵 H+H3-R（+） （-）H合成释放 （-）NA、Ach、N肽,组胺,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,调节CNS、胃肠道、呼吸道、血管和心脏等活动,机制,/jpkc/fjgc,基本作用,心血管系统非血管平滑肌胃腺神经末稍,组胺,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,/jpkc/fjgc,心血管系统心脏兴奋，血管抑制,组胺,直接扩张血管：,H1-R（+）快速而短暂的扩血管效应H2-R（+）缓慢而持久的扩血管效应,血压心率加快潮红、发热、头痛,诊断,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,/jpkc/fjgc,非血管平滑肌收缩,支气管SM，胃肠道SM收缩子宫 因种属而异,组胺,胃腺H2-R（+）直接作用于胃壁细胞上H2-RH+ 、酶 用于胃分泌机能的检查：注射给药可诊断真性胃酸缺乏症。神经末梢H1-R，刺激，痒、痛,中枢兴奋作用,禁忌症,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,/jpkc/fjgc,鼻,支气管粘液分泌增加:呼吸系统症状,支气管平滑肌收缩: 哮喘, 肺容量降低,胃肠平滑肌收缩: 肠痉挛, 腹泻,感觉神经末端: 痒, 疼痛,血管扩张:降压,皮肤:三联反应,胃酸分泌增加,心房,房室结: 收缩加强, 传导减慢,心室,窦房结: 收缩加强, 心率加快,H1,H2,H1 & H2,效应,中枢：兴奋,组胺,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,/jpkc/fjgc,分类,多含有与组胺相似的乙基胺侧链第一代：镇静性抗组胺药1937年 80年代苯海拉明、异丙嗪、 茶苯海明（晕海宁）、氯苯那敏（扑尔敏） 特点：受体特异性差，中枢神经活性较强第二代：非镇静抗组胺药（NSA） 80年代以后阿斯咪唑（息斯敏）、特非那定、氯雷他定、西替利嗪等 特点：H1受体选择性高，无镇静作用，中枢神经系统不良反应较少；可导致各种心律失常，致死性心律失常。第三代：非索非那定、左旋西替利嗪 特点：无镇静、嗜睡等副作用；心脏毒性小,三、H1受体阻断药,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,/jpkc/fjgc,多数H1-R阻断药口服吸收良好，药物在肝内代谢后，经尿排出。肝病可使药物作用时间延长。,体内过程,H1-R阻断药,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,/jpkc/fjgc,药理作用,1.竞争性对抗外周组胺H1-R效应：,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H1-R阻断药,可使胚鼠接受百倍致死量的组胺而不死亡,/jpkc/fjgc,药理作用2.中枢作用：镇静、嗜睡 作用强度因个体敏感性和药物品种而异，以苯海拉明、异丙嗪作用最强，第二代H1-R阻断药阿司咪唑因不易通过血脑屏障几乎无中枢抑制作用。3.其他作用: 多数H1-R阻断药有抗Ach、局部麻醉和奎尼丁样作用。,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H1-R阻断药,/jpkc/fjgc,临床应用,皮肤黏膜的变态反应性疾病：对H释放所引起的花粉症和过敏性鼻炎等皮肤粘膜变态反应效果良好。对昆虫咬伤引起的皮肤瘙痒和水肿也有良效。对药疹和接触性皮炎有止痒效果。能对抗豚鼠由H引起的支气管痉挛。对支气管哮喘患者几乎无效，对血管神经性水肿、过敏性休克也无效。晕动症和（妊娠、放射病）呕吐：茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪。镇静、催眠：异丙嗪（冬眠合剂号） 、苯海拉明,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H1-R阻断药,/jpkc/fjgc,不良反应神经系统：镇静、嗜睡、头晕、乏力，服药期间应避免驾驶车、船和高空作业。 少数有烦躁、失眠。消化道反应及头痛、视物模糊、口干、便秘、尿潴留等。阿司咪唑、特非那定大剂量或长期应用，可能发生QT间期延长，产生尖端扭转型室性心动过速(致命性心血管不良反应)。,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H1-R阻断药,/jpkc/fjgc,常用H1受体阻断药比较表,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,/jpkc/fjgc,四、H2受体阻断药,CH3以含有甲硫乙胍（-NHCNH）的侧链代替乙基胺链 N-C=N西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine) 。,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,/jpkc/fjgc,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,机理,H2-R阻断药,/jpkc/fjgc,药理作用竞争性拮抗H2-R,抑制组胺引起的胃酸分泌： 胃蛋白酶分泌、胃液量及H+下降 对五肽胃泌素，M-R激动剂所引起的胃酸分泌也有抑制作用 明显抑制基础胃酸、食物和其他因素引起的夜间胃酸分泌 抑制胃酸分泌作用：雷尼替丁为西咪替丁的10倍，法莫替丁为西味替丁的30倍，尼扎替丁与雷尼替丁相等。 抗组胺引起的扩血管效应,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H2-R阻断药,/jpkc/fjgc,药理作用,乙溴替丁为新一代H2-R阻断药，抑制胃酸分泌作用为西咪替丁10倍，能使表皮生长因子(EGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)表达增加，刺激上皮细胞增生，促进溃疡愈合，增加和改善胃粘液分泌及质量，与抗幽门螺杆菌药有协同作用。,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H2-R阻断药,/jpkc/fjgc,临床应用,胃、十二指肠溃疡：应用4-8周，愈合率较高，延长用药可减少复发。 急性胃炎引起的出血Zollinger-Ellison综合征胃肠吻合口溃疡反流性食道炎,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H2-R阻断药,/jpkc/fjgc,不良反应,少。偶见消化道反应，头痛、头昏、皮疹等；长期服用，可抑制二氢睾丸素与受体结合，男性青年可引起性功能障碍、乳房发育。药物相互作用 西咪替丁为肝药酶抑制药，抑制华法林、苯妥因钠、茶碱、苯巴比妥等代谢。,Huang HL/Departmen