创新仿制药生命周期管理策略之研究—以马来酸左旋氨氯地平片为例

I摘 要研究背景：创新仿制药是指在原研药的基础上做的改进型药品，开发创新仿制药相对于开发原研药而言，投入以及风险相对较低，是企业自主创新取得技术优势的一条捷径。然而，创新仿制药处在原研药与仿制药之间，那么如何在夹缝中做好生命周期管理？这一点无疑是创新仿制药所面临的最大挑战。研究目的：本论文拟就创新仿制药的生命周期管理策略进行研究。研究方法：本论文研究方法为对数据进行对比分析与归纳整理。研究内容：本论文通过对创新仿制药马来酸左旋氨氯地平片（商品名：玄宁）与原研药苯磺酸氨氯地平片（商品名：络活喜）在技术创新与专利保护、差异推广等方面进行对比分析，并归纳整理出创新仿制药的生命周期管理策略。研究结果：马来酸左旋氨氯地平片在技术创新与专利保护、差异推广等方面均存在不足与缺陷，因此需对其生命周管理策略进行完善。研究结论：创新仿制药的生命周管理策略包括技术创新、专利保护，差异推广，此三者相辅相成，缺一不可，能够实现产品的生命周期管理。 关键词：创新仿制药；生命周期管理；策略；马来酸左旋氨氯地平片 Study on the innovation of generic life cycle management strategyWith levoamlodipine maleate tablets as an example Background: Innovation of generics is improved based on the original research drug drugs on the development and innovation of generics, relative to the development of the original drug research, investment and risk is relatively low, is a shortcut to the enterprise independent innovation has the technology advantage. However, innovation of generics in branded and generic drugs, so how to make life cycle management in the cracks? This point is the biggest challenge facing the innovation of generic drugs.Objective: To study the life cycle management strategy on innovation of generic drugs.Research methods: the research method of this paper were analyzed and summed up the data.Research contents: This paper based on the innovation of generics levoamlodipine maleate tablets ( trade name: Xuan Ning ) and original research drug of amlodipine besylate tablets ( trade name: Norvasc ) were compared in the technology innovation and patent protection, difference of promotion and so on, and summarizes the life cycle management strategy innovation generics.Results: there were shortcomings and defects of levoamlodipine maleate tablets in the technology innovation and patent protection, promotion and other aspects of the differences, need to improve their life cycle management strategy.Conclusion: life cycle management strategy innovation of generic technology innovation, patent protection, promotion of the differences, the three complement each other, are indispensable, can realize the life cycle management of products.Keywords: innovation generics， life cycle management， strategy， levoamlodipine maleate tablets目 录前 言 .1第 1 章 技术创新与专利保护 .31.1 原研药 .41.2 创新仿制药 .71.2.1 苯磺酸左旋氨氯地平片 .71.2.2 马来酸左旋氨氯地平片 .81.3 本章总结 .9第 2 章 差异推广 .92.1 竞争对手 .92.2 苯磺酸氨氯地平片 .112.2.1 第一阶段 .112.2.2 第二阶段 .122.2.3 第三阶段 .132.3 苯磺酸左旋氨氯地平片 .132.3.1 第一阶段 .132.3.2 第二阶段 .142.3.3 第三阶段 .152.4 马来酸左旋氨氯地平片 .182.5 本章总结 .19第 3 章 马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理 .193.1 马来酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护 .223.1.1 专利情况与注册情况 .223.1.2 数据分析 .233.1.3 小结 .253.2 马来酸左旋氨氯地平片的差异推广 .253.2.1 产品定位与卖点提炼 .263.2.2 市场的细分 .263.2.3 彰显学术主张 .263.2.4 小结 .283.3 本章总结 .30第 4 章 结论 .314.1 技术创新 .314.2 专利保护 .314.3 差异推广 .32第 5 章 讨论 .32参考文献 .34附表 A 马来酸左旋氨氯地平片已布局专利情况 .- 35 -附表 B 有关（左旋）氨氯地平专利情况 .- 37 -附表 C 注册情况 .- 57 -致 谢 .- 60 -北京大学学位论文原创性声明和使用授权说明 .- 61 -1前 言在全球制药行业，由于原研药品受到专利保护，一旦上市可以垄断市场销售，每年将为公司带来上亿美元的收入，是一个高回报的产业。但是原研药研发却又是一个高投入、高风险、长周期的产业。一般来讲，原研药研发周期长达 1015 年，需要超过 10 亿美元的研发费用，成功率仅为 1/5000 。更需要特别指出的是，如果开发原研药，需要先承担风险，后才可能有收益，正所谓“不经历风雨，怎么见彩虹” ，国际大型制药企业辉瑞、阿斯利康等皆有成功之案例。对于中国制药企业来讲，开发原研药当然是实现自主创新取得技术优势的路径之一，但是，开发原研药，对于实力不强的中国制药企业来讲，应该慎之又慎。药物作用于酶或受体。结构类似的药物，尤其带有相似药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。根据现有药物的作用机理和构效关系，设计与该药物结构相关的新化合物，并通过系统研究，所产生的新药与现有药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为创新仿制药 1 。创新仿制药通常是在专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造、应用生物电子等排体替换、前药设计及手性药物研究等方法研究出的专利药物。采用这种模仿创新的方法所研究和开发新药的策略被人们称之为创新仿制策略。目前，一些制药公司通过各种创新技术来提高开发新药的速率的过程已变得日趋艰难，即使公司投入巨大的资金用于技术更新，但是其销售额仍远远跟不上新药研究和开发所需费用的迅速增长，伴随着上述问题的出现以及全球医药价恪上的竞争、基因时代的挑战等，医药企业开始重视创新仿制策略在新药研究开发中的应用 2 。创新仿制药源于原研药，但又在某些方面优于原研药，如溶解性、稳定性、临床应用的依从性等，此种药品相对于开发原研药而言，由于其是“站在了巨人的肩膀上”，因此投入以及风险相对较低，可以说是企业自主创新取得技术优势的一条捷径，马来酸左旋氨氯地平片（商品名：玄宁）就是一个很好的例证。然而，创新仿制药所面临的市场竞争环境是前有原研药的围追，后有仿制2药的堵截，可以说其是处在原研药与仿制药的夹缝之中。那么，通过什么样的策略来实现创新仿制药的生命周期管理，以延长其生命周期？这一点无疑是创新仿制药所面临的最大挑战。这也正是本论文研究之意义所在。本论文将以对马来酸左旋氨氯地平片的分析、总结与反思为例，展开讨论和研究，以期得出创新仿制药的生命周期管理。马来酸左旋氨氯地平片源于辉瑞公司的原研药苯磺酸氨氯地平片即氨氯地平。氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂（CCB） ，它有效克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝苯地平的降压不稳定、不良反应大的缺点，具有起效和缓、作用持久平稳、每日一次的方便剂量、对高血压和心绞痛的 24 小时稳定控制等优点，临床上主要用于治疗高血压和心绞痛。氨氯地平药物上可接受的盐形式有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、和葡萄酸盐。但在一系列适宜的酸加成盐中，马来酸盐被认为是最理想的一种酸加成盐 3。然而，络活喜采用的是苯磺酸氨氯地平，即苯磺酸盐，而非氨氯地平的马来酸盐。确实，苯磺酸盐与其他已知的盐类相比具有很好的生化特性，苯磺酸盐、马来酸盐及其他盐在四个生物化学标准：良好的溶解特性、良好的稳定性、非吸湿性和片剂加工性能方面做了对比，结果显示氨氯地平马来酸盐在压片和稳定性方面存在问题 4。虽然辉瑞公司上市了苯磺酸氨氯地平，但是其一直没有停止对氨氯地平马来酸盐的研究，2001 年申请的两篇有关氨氯地平马来酸盐的专利就是很好的例证 5， 6，之所以以后没有再行上市马来酸盐，是因为氨氯地平苯磺酸盐已赢得市场。此外，氨氯地平为外消旋体，其中起主要药理活性的化学物质是其左旋氨氯地平（l-Amlodipine） ，其钙离子拮抗活性约为右旋体的 1000 倍、消旋体的 2倍 7， 单一对映体药物不仅可以消除或减轻消旋体药物的不良反应，还可能提高疗效、降低使用剂量 8，故为开发氨氯地平单一对映体创造了条件。基于马来酸盐是最理想的一种酸加成盐以及左旋氨氯地平可以消除或减轻消旋体药物的不良反应，还可提高疗效、降低使用剂量，随后石药集团欧意药业有限公司研究开发了马来酸左旋氨氯地平片。3马来酸左旋氨氯地平片于 2003 年 7 月取得新药证书和生产批件，由于马来酸左旋氨氯地平片对轻中度原发性高血压具有平稳长效的降压疗效，其总有效率（91.58% ）高于苯磺酸氨氯地平的总有效率（88.42%） ，且不良事件发生率（10.89%）低于苯磺酸氨氯地平（14.56%） 9， 加之，在服用氨氯地平、硝苯地平、非洛地平产生水肿等不良反应，改服马来酸左旋氨氯地平片后，水肿（足背凹陷程度治疗前 1 周为 2.691.21mm 治疗 8 周后 1.741.9mm，有统计学差异） 、面部潮红（由 15.7%降至 1.3%） 、眩晕（由 4.8%降至 1.3%）的不良事件发生率均明显降低，因而本品为一种较为安全的降血压药物 10，其销售额稳步增长。经过 9 年的营销已建立了成熟的销售渠道、积累了丰富的客户资源，但是市场如战场，不了解氨氯地平的市场以及竞争产品技术创新、专利保护的变化，就无法制定适应马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理策略，进而延长其生命周期。第 1 章 技术创新与专利保护技术创新是企业生存和发展的内在动力，而对技术创新成果进行专利保护是实现技术创新最终目的和企业最大利益的保障 11。原研药公司通过申请基本专利和后续专利，获得、延长药品的专利保护期，阻止仿制药厂商开发非专利药，已成为运用技术创新与专利保护相互作用的典范，如帕罗西汀、奥美拉唑等 12，如图 1-1。创新仿制药源于原研药，虽然属于改进的创新，但是这种创新仍然是企业大量投入的结果，因此，创新仿制依然需要专利保护才能实现企业的初衷。4图 1-1 技术创新与后续专利保护的收益曲线1.1 原研药辉瑞公司在氨氯地平化合物技术的基础上，开发多项外围技术，进而申请了 24 项专利，其中涉及化合物、盐、制备方法以及制剂、用途、组合物等，如图 1-2。图 1-2 苯磺酸氨氯地平片专利情况氨氯地平的化合物专利为 EP0089167，由辉瑞公司于 1983 年 3 月 8 日申请，见表 1-1。辉瑞公司于 1989 年 2 月 16 日在欧洲申请“R-和 S-氨氯地平制备方法”专利，5专利号为 EP0331315。为了促进氨氯地平产品的升级换代，1995 年 3 月 6 日申请国际专利申请“由氨氯地平非对映体酒石酸盐分离其对映体 ”，该专利于 1996 年 9 月 24 日进入我国，国际公布号为 WO9525722，2001 年 6 月 13 日授权，2009 年 5 月 6日专利未缴年费专利权终止。2002 年 5 月 3 日申请欧洲专利“稳定的氨氯地平马来酸盐” ，专利号为EP1366654。同时具有影响力的等同专利还有EP0750938， US5750707， US6046338，CN95192238.6，EP1181932。辉瑞公司在中国曾申请了苯磺酸氨氯地平及其片剂的行政保护，授权日期为 1993 年 12 月 1 日，已经于 2001 年 6 月中止。表 1-1 化合物在欧洲取得的专利权著录项目 具体情况欧洲专利号 089167B申请号 833012271申请日 08/03/83公开日 15/10/86优先权 GB 82-07180 (11/03/82)名称 二氢吡啶类抗缺血且抗高血压物质，其生产工艺及含有该物质的药物组合物发明人 Campbell S.F., Cross P.E., Stubb J.K国际分类号： C07D211/90该欧洲专利指定国：奥地利、比利时、瑞士、德国、法国、英国、意大利、列支敦士登、卢森堡、荷兰和瑞典。尽管届满的原日期是 2003 年 3 月 8日，但是根据 NPS 和 Inpadoc 数据库，该专利已经被申请了延长而且获得批准的国家有：比利时、瑞士、法国、英国、意大利、列支敦士登、卢森堡、荷兰和瑞典。1993 年 5 月 11 日，在德国，该专利被申请了 SPC（专利补充保护证书） ，但是到目前还没有获得批准，其专利届满日见表 1-2。表 1-2 专利 EP089167B 在下列各国的专利权届满日届满日 国家或地区2003 年 3 月 8 日 奥地利62003 年 3 月 8 日 德国（申请了 SPC）2004 年 3 月 8 日 比利时和卢森堡（批准了 SPC）2004 年 3 月 7 日 英国和荷兰（批准了 SPC）2005 年 3 月 26 日 瑞士和列支敦士登（批准了 SPC）2006 年 1 月 17 日 瑞典（批准了 SPC）2007 年 8 月 21 日 法国（批准了 SPC）2010 年 4 月 2 日 意大利（批准了 SPC）同族的美国专利 US4572909，有效期至 2006 年 8 月 1 日。在这一族专利中，根据权利要求 1，辉瑞公司要求了化合物及其药学可接受酸的盐，即包括了氨氯地平及其盐，结构式请见图 1-2。图 1-2 氨氯地平化合物结构式该专利说明书指出，药学上可接受的酸形成了专利化合物的盐，其中所述的酸是指由那些含有药学上可接受阴离子形成的无毒性盐的酸，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或者酸式磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸和葡糖酸。在提交的文件中描述了该化合物及其制备方法，氨氯地平及其马来酸盐，并指出马来酸盐是最理想的。然而其当时无法突破氨氯地平马来酸盐在压片和稳定性方面存在的技术瓶颈，为了尽快将氨氯地平推上市场，在申请了氨氯地平产品专利四年之后，辉瑞公司转向苯磺酸盐的研究。为此，该公司通过欧洲专利 EP244944 及同族专利来取得苯磺酸盐的专利权，该专利的情况见表 1-3。7表 1-3 苯磺酸氨氯地平专利 EP244944 情况著录项目 具体情况专利号 244944B申请号 87302767.6申请日 1987 年 3 月 31 日授权日 1990 年 1 月 24 日优先权 GB860335 (1986 年 4 月 4 日)名称 氨氯地平的盐发明人 Davison E., Wells J. I.国际分类号 C07D211/90该欧洲专利指定国：奥地利、比利时、瑞士、德国、西班牙、法国、英国、希腊、意大利、列支敦士登、荷兰和瑞典，在这些国家的专利届满日见表 1-4。表 1-4 EP244944 在各国的专利权届满日届满日 国家或地区2007 年 3 月 31 日奥地利，比利时，瑞士，德国，西班牙，英国，希腊，列支敦士登卢森堡，荷兰和瑞典2007 年 8 月 21 日 法国（批准了 SPC）2010 年 4 月 2 日 意大利（批准了 SPC）此外，在美国，辉瑞公司通过专利 US4879303 保护了该产品，该专利有效期至 2007 年 3 月 25 日。 1990 年，辉瑞公司以苯磺酸氨氯地平的形式上市了该产品。由于辉瑞公司分别取得了氨氯地平活性成分与其苯磺酸盐分别作为产品的专利，结果是，非专利药不仅要等待氨氯地平专利（实际的活性成分）届满，而且要等待大约 14 年后的苯磺酸盐专利届满。 可见，辉瑞公司从化合物、苯磺酸盐、对映体开发等多重角度进行了技术创新并申请专利保护，虽然有的技术并没有商业化，但这却做到了进攻与防守的结合，其技术创新与专利保护相结合的战略是非常成功的。 81.2 创新仿制药1.2.1 苯磺酸左旋氨氯地平片苯磺酸左旋氨氯地平片（商品名：施慧达） ，由施慧达药业集团（吉林）有限公司研发上市，其技术创新与专利保护体现在以下几点：（1）左旋氨氯地平的生产方法，施慧达药业集团对辉瑞公司 1995 年申请的专利 ZL95192238.6 “阿罗地平对映体的拆分方法”进行了研究，将该专利技术中的手性助剂 DMSO 替换为 DMSO-d6 ，于 2000 年 02 月 21 日申请了发明专利 ZL00102701.8“氨氯地平对映体的拆分”，于 2003 年 01 月 29 日获得授权，虽然该专利因本不符合专利法 22 条第三款规定的创造性的要求最终于 2010 年 09 月 09 日被最高人民法院判决无效，但在当时却为苯磺酸左旋氨氯地平片药业集团上市苯磺酸左旋氨氯地平片奠定了。（2）施慧达药业集团以 ZL00102701.8“氨氯地平对映体的拆分” 为基本专利，开发了左旋氨氯地平盐水合物及其制剂、氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾毒性药物中的用途、组合物等技术创新并申请了相应的专利保护，见图1-3。图 1-3 苯磺酸左旋氨氯地平片专利情况1.2.2 马来酸左旋氨氯地平片马来酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护申情况为：以 2-丁酮为拆分溶剂、L-（+）酒石酸为拆分剂的组合，得到了高光学纯度达的左旋氨氯地平,9并进一步筛选出了稳定性好的左旋氨氯地平马来酸盐，分别取得发明专利ZL200310119335.7(同时申请了国际 PCT 专利，已获美国授权 US7678921） 和发明专利 ZL200410104297.2 ，进而完成了马来酸左旋氨氯地平原料及制剂的研究，同时不断围绕马来酸左旋氨氯地平进行技术创新，申请的发明专利共有8 件，分布在制备方法、制剂与用途，请见图 1-3，专利的具体情况请见附表A。图 1-4 马来酸左旋氨氯地平片专利情况1.3 本章总结由以上分析可知，无论是原研药企业，还是创新仿制药企业都认识到了技术创新与专利保护得关系。在技术创新过程中，必然伴随着发明创造的产生，这些发明创造将是重要的无形资产。如果知识没有产权，它的价值实现就得不到保证。技术创新是知识产权产生的基础和源泉，推动着知识产权制度的发展变化；知识产权是技术创新的保障和激励，实现技术创新资源的优化配置。专利保护作为知识产权中的一个重要分支，它与技术创新也是一种相互联系、相互作用、相互存在、相互支持的互动关系。但是通过将马来酸左旋氨氯地平片与苯磺酸氨氯地平片以及苯磺酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护进行对比分析我们看出，由于马来酸左旋氨氯地平片的活性成分“马来酸左旋氨氯地平”这一物质本身未取得专利权，而仅仅依靠其后续的制剂专利等维护市场优势地位，由于制剂专利所保护的技术方案比较容易绕开，所以其保护力度薄弱，这一点也是马来酸左旋氨氯地平片的“隐痛” 所在。因此，无论是原研药企业运用的成功，还是创新仿制药企业运用的略显逊色，走技术创新与专利保护相结合、10阻止仿制者进入分羹之路是必须要走的，是无法绕开的。第 2 章 差异推广差异推广对于原研药而言在不同的阶段采取不同的推广点或策略，而对于创新仿制药而言，则体现在与原研药相比，大方向相同，细微处必须有差异，脱离商品药这类药物的大方向不会被医疗界认可，但又不能完全相同，需要借助新的学术研究、新的观点来武装自己，引领某一（些）小方向，才能“青出于蓝而胜于蓝” 。 2.1 竞争对手药物综合数据库(Pharmaceutical DataBase，简称 PDB)，是目前国内信息量最大、覆盖面最广、更新率最快、应用最方便的医药行业数据库，可以为企业产品研发、市场策划、并购等决策提供第一手数据。本报告基于该数据库 2011年的数据对高血压药物市场进行分析，以期获得氨氯地平市场竞争情况。2011 年氨氯地平的销售额位居 CCB 首位，其代表性药物苯磺酸氨氯地平片的市场份额占氨氯地平市场的 75.8%，与 2010 年相比，增加了 6.9% 。左旋氨氯地平位列 CCB 第 4 位，代表药物施慧达的市场份额占左旋氨氯地平市场的 64.1%，与 2011 年相比，降低了 2.6% 。请见表 2-1。表 2-1 CCB 类代表性药物市场情况通用名 代表药物 生产厂家 代表药物销售额（万元）代表药物市场份额代表药物份额增长率氨氯地平 络活喜 辉瑞制药 10347 75.8% 6.9%硝苯地平 拜新同 拜耳公司 9134 91.2% 1.0%非洛地平 波依定 阿斯利康 5664 97.6% 0.9%左旋氨氯地平 施慧达 吉林天风 3616 64.1% -2.6%11尼莫地平 尼膜同 拜耳公司 1639 53.5% -2.0%拉西地平 乐息平 葛兰素 1048 86.1% 3.1%尼卡地平 佩尔 山之内 627 88.3% 1.7%地尔硫卓 合贝爽 田边制药 612 54.3% 1.5%乐卡地平 再宁平 意大利RECORDATI252 95.6% -4.4%贝尼地平 可力洛 协和发酵(日本) 227 86.4% 5.5%2012 年与 2011 年相比，销售左旋氨氯地平的企业共有十家且经营主体，没有变化；在排名方面，施慧达、欧意、昂利康稳居前三位，均成正增长，虽然江西施美仍居第四位，但其呈现负增长，海南先声由第九位上升到了第五位。请见表 2-2。表 2-2 左旋氨氯地平药物市场情况商品名 企业名称 销售额（万元） 销售额增 长率 占左氨氯地平的 市场份额施慧达 吉林天风 14464 13.1% 64.1%玄宁 欧意药业 5584 11.6% 24.7%左益 浙江昂利康 1464 61.9% 6.5%施美力健 江西施美 272 -31.3% 1.2%欣他 海南先声 264 560.0% 1.2%弘明优 南昌弘益 148 94.7% 0.7% 华北制药 124 106.7% 0.5% 浙江尖峰 120 50.0% 0.5%12 山东新时代 92 91.7% 0.4%福斯多 贵州联盛 36 28.6% 0.2%由以上数据可以看出，在有关销售（左旋）氨氯地平的企业中，排在马来酸左旋氨氯地平片前面的竞争对手是原研药苯磺酸氨氯地平片与创新仿制药苯磺酸左旋氨氯地平片，两者引领着（左旋）氨氯地平的市场销售，其除了技术创新与专利保护的运用外，推广策略相必也有值得借鉴的地方。2.2 苯磺酸氨氯地平片2.2.1 第一阶段辉瑞公司以突出苯磺酸氨氯地平片的循证医学证据为主，强力突出其“络活喜”品牌，紧接着在 2006 年综合提炼了苯磺酸氨氯地平片的“ 高质量降压 更多获益”综合优势，突出 “苯磺酸氨氯地平片 ”这一通用名，已达到在医生心目中牢固树立苯磺酸氨氯地平片优势。图 2-1 苯磺酸氨氯地平片第一阶段的产品宣传单页2.2.2 第二阶段这一阶段辉瑞公司以中国高血压防治指南为契合点，以“从危险因素到13心血管事件，苯磺酸氨氯地平片多方面干预心血管疾病的进程”为定位与处方驱动因素。图 2-2 苯磺酸氨氯地平片第二阶段的产品宣传单页2.2.3 第三阶段这一阶段辉瑞公司采取了细分市场的策略，突出了苯磺酸氨氯地平片在高质量降压的同时，还具有保护肾脏、远离卒中，更多心脑获益的优势，拓展了应用科室。14图 2-3 苯磺酸氨氯地平片第三阶段的产品宣传单页2.3 苯磺酸左旋氨氯地平片2.3.1 第一阶段吉林天风药业突出具有手性拆分技术的中国、美国专利，并没有循证证据支持苯磺酸左旋氨氯地平片的临床疗效。图 2-4 苯磺酸左旋氨氯地平片产品宣传单页2.3.2 第二阶段在这一阶段，天风药业加强了去除右旋氨氯地平，保留左旋氨氯地平的概念宣传，突出了苯磺酸左旋氨氯地平片“纯净、平稳、专利、长效” 等定位，但仍然没有循证医学证据。15图 2-5 苯磺酸左旋氨氯地平片产品宣传单页2.3.3 第三阶段2011 年至今，苯磺酸左旋氨氯地平片开始步入专业学术推广之路，促成了苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识的出台，并在此基础上以“十年临床研究总结，合理使用智慧结晶”为题，对该专家共识进行了解读。文中指出，氨氯地平有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的 1000 倍，是消旋体的 2 倍；2.5mg 左旋氨氯地平与 5mg 氨氯地平相比，具有相同的疗效，同时副作用减少；苯磺酸左旋氨氯地平片是我国具有独立自主知识产权的抗高血压药物。因此，苯磺酸左旋氨氯地平片的产品定位或卖点为：保留了氨氯地平的降压活性，具有可靠的降压疗效；与氨氯地平相比，降压治疗的安全性与耐受性更高；在亚洲人群中拥有更多证据；价格低廉，更适合于我国高血压患者。16图 2-6 苯磺酸左旋氨氯地平片 “高效”的数据图 2-7 苯磺酸左旋氨氯地平片 “平稳”的数据17图 2-8 苯磺酸左旋氨氯地平片 “长效”的数据图 2-9 苯磺酸左旋氨氯地平片 “疗效”的数据18图 2-10 苯磺酸左旋氨氯地平片 “内皮保护”的数据图 2-11 苯磺酸左旋氨氯地平片 “改善异常血压节律”的数据19图 2-12 苯磺酸左旋氨氯地平片 “安全性”的数据2.4 马来酸左旋氨氯地平片马来酸左旋氨氯地平片目前的推广存在部分问题，主要表现在以下几方面：第一点，突出“ 专利” ，但是 “专利”并不是医生关注的焦点；第二点，突出拆分后“纯净”，此亦没有与医生所关注的有效、安全、质量可控建立直接联系；第三点， “平稳降压更安全 ”，此说法存在逻辑问题， “平稳降压”所带来的效果，不仅仅是“安全 ”，还有“靶器官保护”等获益，因此， “平稳降压更安全” 将“ 平稳降压”所带来的效果仅限定于“ 安全”，没有给医生传递其他重要的获益信息；第四，马来酸左旋氨氯地平片从 2003 年上市伊始，其推广点没有变化，一直没有变化，也没有分阶段的体现出不同点或差异。20图 2-13 马来酸左旋氨氯地平片宣传单页2.5 本章总结本章对 PDB 数据进行了分析得出马来酸左旋氨氯地平片的竞争对手为苯磺酸氨氯地平片与苯磺酸左旋氨氯地平片，并进一步分析了两者的市场推广策略，可知，加大循证医学研究进而契合中国高血压诊治的新进展以及细分不同科室，是高血压药物市场推广的出发点，通过对马来酸左旋氨氯地平片目前市场推广的策略进行分析可知，目前马来酸左旋氨氯地平片市场推广不符合高血压药物市场推广的出发点，未向医生传递有效、安全、质量可控等医生所关注的焦点，相关用语存在逻辑错误，并且没有充分分析应用利好因素实现分阶段差异化推广。第 3 章 马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理在第 1 章、第 2 章通过对比分析已经得出，马来酸左旋氨氯地平片与原研药苯磺酸氨氯地平片相比在技术创新、专利保护、差异推广等方面存在着较大的差距与不足，具体到市场情况也正如预期。苯磺酸氨氯地平片作为原研药，其技术创新的程度、专利保护力度以及与其它治疗高血压药物的差异前面几章已有论述，其销售情况如图 3-1、图 3-2。21图 3-1 苯磺酸氨氯地平片销售额变化情况图 3-2 苯磺酸氨氯地平片（CCB ）市场份额可以看出，如果没有氨氯地平苯磺酸盐专利的保护，苯磺酸氨氯地平片的销售额将在化合物专利到期日即 2003 年下滑，正是由于氨氯地平苯磺酸盐专利在 2007 年到期，使得下滑节点由 2003 年延迟到了 2007 年，也正是通过学术推广使得医生了解了苯磺酸氨氯地平片与其他治疗高血压药物的区别优势，才使得其市场份额不断扩大。苯磺酸左旋氨氯地平片作为创新仿制药，虽然其左旋氨氯地平拆分专利于 2010 年 09 月 09 日被最高人民法院判决无效，但由于其左旋氨氯地平盐水合物及其制剂的专利仍处于有效期内，所以其在各地医保目录、招标采购方22面仍然发挥着“ 专利药” 的优势，加之学术推广， 其销售额呈增长趋势，市场份额处于左旋氨氯地平类药物首位。其销售情况如表 3-1、图 3-3 。马来酸左旋氨氯地平片虽然其左旋氨氯地平拆分专利、制剂专利都处于有效期内，但由于没有物质专利保护，力度保护薄弱，加之推广中存在误区，所以其销售额、及其增长率一直处于苯磺酸左旋氨氯地平片之后，如图 3-3 。表 3-1 左旋氨氯地平药物市场情况商品名 企业名称 销售额（万元） 销售额增 长率 占左氨氯地平的 市场份额施慧达 吉林天风 14464 13.1% 64.1%玄宁 欧意药业 5584 11.6% 24.7%左益 浙江昂利康 1464 61.9% 6.5%施美力健 江西施美 272 -31.3% 1.2%欣他 海南先声 264 560.0% 1.2%弘明优 南昌弘益 148 94.7% 0.7% 华北制药 124 106.7% 0.5% 浙江尖峰 120 50.0% 0.5% 山东新时代 92 91.7% 0.4%福斯多 贵州联盛 36 28.6% 0.2%数据来源：药物综合数据库(Pharmaceutical DataBase，简称 PDB)2011 年数据23图 3-3 马来酸酸左旋氨氯地平片、苯磺酸左旋氨氯地平片市场份额本章就根据上述分析借鉴原研药的成功之处，对马来酸左旋氨氯地平片的生命周期进行管理，包括技术创新与专利保护、差异推广三方面。3.1 马来酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护针对原研药，创新仿制者不可能仅有一家，这就有必要对所有创新仿制技术以及即将商业化的技术进行分析，已达到具有前瞻性的了解创新仿制技术发展的方向、商业化信息的目的，同时也可以启示自家创新仿制药的技术创新方向。那么分析专利申请情况以及药品注册数据可以实现这一点。3.1.1 专利情况与注册情况（1）从 CNIPR 检索氨氯地平的中国专利，包括化合物(盐)、晶型、制备方法、制剂 96 篇，具体请见附表 B。 （2）氨氯地平原料和制剂批准文号为 130 个，生产厂家为 101 家。其中：氨氯地平原料药批准文号有 29 个，包括马来酸左旋氨氯地平 1 个、苯磺酸左旋氨氯地平 12 个、马来酸氨氯地平 7 个、苯磺酸氨氯地平 7 个、甲磺酸氨氯地平 1 个、L- 门冬氨酸氨氯地平各 1 个；氨氯地平制剂批准文号有 101 个，包括马来酸左旋氨氯地平 3 个、苯磺酸左旋氨氯地平 12 个、马来酸氨氯地平 10 个、苯磺酸氨氯地平 72 个、甲磺酸氨氯地平 1 个、L- 门冬氨酸氨氯地平 1 个、氨氯地平贝那普利片()1 个、氨氯地平贝那普利片( )1 个。24另外，进口品种有辉瑞制药、印度 Dr. Reddys 和印度莱柯制药的苯磺酸氨氯地平原料；以及辉瑞制药的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片，诺华的缬沙坦氨氯地平片（） 。具体情况请见附表 C1。 （3）氨氯地平原料和制剂（含复方制剂）的受理号有 197 个，申报单位113 家。其中各品种的受理号数分别为：马来酸左旋氨氯地平 5 个（含单方 2个、复方 3 个） 、苯磺酸左旋氨氯地平 24 个（单方 20 个、复方 4 个） 、马来酸氨