乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗【材料参考】

乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 材料参考材料参考 LOGO乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗相关问题南方医科大学宝安医院吴 建维1参考档案 病例讨论患者张X X 女性 50岁 因严重乏力和食欲减退33个月而就诊既往慢性乙型 肝炎病史10年 曾用过IFN 半年辅助检查HBeAg HBV DNA3 31 1055copies mL ALT143IU L 肝脏储备功能Child Pugh评分为12分 C C级 Cr141 mol L BUN12mmol L腹部CT肝叶比例失调 肝裂增宽 脾大 门脉扩张和腹腔积液胃镜食管下端中度静脉曲张2参考档案 该患是否应接受抗病毒治疗 下述哪种表现的肝硬化患者应接受抗 病毒治疗 A代偿期肝硬化HBV DNA阴性失代偿期肝硬化HBV DNA阴性B代偿期肝硬化HBV DNA 1044 55失代偿期肝硬化HBV DNA阳性C代偿期肝硬化HBV DNA阳性 ALT升高失代偿期肝硬化HBV DNA阳性讨论13参考档案 美国消化协会治疗规范 xx AASLDxx可治疗或观察治疗HBV DNA可测 1044Keefe et al xxLok et al xxHBV DNA可测美国慢性乙肝防治指南对肝硬化的抗病毒治疗推荐意见失代 偿期代偿期HBV DNA 1044治疗或移植失代偿期代偿期HBV DNA不可测肝移植HBV DNA可测治疗或移植不可测观察HBV DNA 1044治疗HBV DNA可测 1044 ALT升高治疗4参考档案 中国乙肝防治指南对乙 型肝炎肝硬化的抗病毒治疗推荐意见 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HB eAg HBV DNA 1055拷贝 ml ALT正常或升高HBeAg HBV DNA 1044拷贝 ml ALT正常或升高 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者H BV DNA阳性 ALT正常或升高慢性乙型肝炎防治指南Chinese Hepatology Decxx 10 4 348 3575参考档案 肝硬化的结局代偿期肝硬化肝细胞癌死亡失 代偿期肝硬化55年病死率14 20 155年病死率70 86 1每年发生率3 111 中国慢性乙肝防治指南xx2 EASL InternationalConsensus Conferenceon Hepatitis B J Hepatol xx 39 Suppl S3 S25每年发生率2 8 226参考档案 生存率 11332244550020406010080代偿期肝硬化失 代偿期肝硬化2214 55 年数 001 Weissberg et al Ann InternMed 1984Nov 101 5 613 62 De Jonghet al Gastroenterology 1992Nov 103 5 1630 5乙型肝炎肝硬化的五年生存率7参考档案 Uchenna H Iloeje et al GASTROENTEROLOGYxx 130 678 686HBV DNA载量与肝硬化发生率的关系肝硬化累积发生率 年 趋势检验P 0 001n 35828参考档案 0050010001500200025003000HBV DNA 拷贝 mL 肝硬化发生率 100000人年 300 10441044 10551055 1066 1066 300HBeAg阳性慢性乙型肝炎p 0 04趋势检验HBeAg阴 性慢性乙型肝炎p 0 001趋势检验Iloeje Uet alGastroenterologyxx 130 678 686HBV DNA载量与肝硬化发生率的关系9参考档案 另一项资料慢性乙型肝炎 患者中 肝硬化失代偿的年发生率约3 5年累计发生率约16 慢性乙型肝炎 代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0 2 14 20 和70 86 10参考档案 生存率 11332244550020406010080代偿期肝硬化失代 偿期肝硬化14 55 年数 001 Weissberg et al Ann InternMed 1984Nov 101 5 613 62 De Jonghet al Gastroenterology 1992Nov 103 5 1630 5乙型肝炎肝硬化的五年生存率11参考档案 影响乙肝转归的因素 自身 病毒 环境 自发HBeAg清除年纪较大 ALT高 HBV基因型B B 和C C比 肝硬化年纪较大 HBV DNA水平高 HBV基因型C C 合并HCV HDV或HIV感染 嗜酒 致癌物如黄曲霉素 吸烟肝癌男 性 家族史 年纪较大 HBeAg逆转史 肝硬化 HBV基因型C C 核心启动子突变 合并HCV感染 酗酒 致癌物如黄曲霉素 吸 烟长期的HBeAg阳性和高水平HBV DNA是肝硬化和肝癌发生的独立危险因素12参考档案 R E V E A L研 究 乙肝肝硬化发生与血清HBV DNA水平密切相关随访年数肝硬化累积发生率 受试者 Baseline HBV DNA level copies ml Logrank testof trendp 0 001 106 n 602 105 106 n 333 104 105 n 628 300 104 n 1 150 2 ULN或者ALT正常或轻微升高 但血 清HBV DNA水平 2000IU ml 应当考虑抗病毒治疗 14参考档案 中国美国失代偿期乙型肝炎肝硬化治疗指征为HBV DNA阳性 ALT正常或升高 失代偿期乙型肝炎肝硬化应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐 药发生危险低的核苷类药物 未提及ALT 15参考档案 A抑制病毒复制B改善肝功能 延缓疾病进展C延缓或减 少肝移植的需求D以上都是为什么对该患进行抗病毒治疗 通过抗病 毒治疗而实现的目标 讨论216参考档案 代偿期肝硬化患者 治疗 的目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生 失代偿期肝硬化患者 治疗目标是通过抑制病毒复制 改善肝功能 延缓疾病进展 以延缓或减少肝移植的需求 中国乙肝防治指南关于乙型肝炎肝硬化的治疗目标慢性乙型肝炎防 治指南Chinese Hepatology Decxx 10 4 348 35717参考档案 美国消化协会关于乙肝治疗首要治疗目标 和最终治疗目标Keeffe EB el at A TreatmentAlgorithm for the Managementof ChronicHepatitis BVirus Infectionin theUnited States An Update 16Julyxx Clinical Gastroenterologyand Hepatologyxx 4 936 962持续抑制HBV DNA复制使组织学改善和ALT正常化防止肝病进展为肝硬化 肝衰竭 或肝癌减少死亡率和降低肝移植率首要治疗目标最终的治疗目标长 期治疗18参考档案 A替比夫定B拉米夫定 LVD C C恩替卡韦 ETV D阿德福韦 ADV E拉米夫定 阿德福韦 LVD AD V 您认为对于该患者的抗病毒初始治疗最好选择哪种药物 讨论31 9参考档案 有关治疗方案选择的重要因素 AASLD APASL指南指出在 选择治疗方案时应充分考虑它的风险与利益 Efficacy 疗效 Resistance 耐药 Safety 安全性 Administration 给药途径 Costs 费用 Lok ASF45 507 539 ACT HBV AsiaPacific SteeringCommittee Liver Intxx 26 4758 Keeffe EM et al Clin GastroenterolHepatolxx 4 936 962 20参考档案 xxAASLD有关乙型肝炎肝硬化患者的治疗指南Lok ASF McMahon BJ Hepatologyxx 45 507 539肝硬化HBeAg HBV DNA治疗策略代偿性阳性或阴性不可测 1044观察如果ALT升高 则 考虑治疗阳性或阴性 1044初始治疗可用LAM AVD ETV 或LdT由 于LAM和LdT高耐药发生率而不作为优先选择失代偿性阳性或阴性不 可测可测肝移植和移植中心协作治疗 推荐LAM 或LdT ADV联合治 疗或ETV 必要时肝移植 21参考档案 Lok ASF McMahon BJ Hepatology xx 45 507 539 Keeffe EB et al Clin GastroenterolHepatol xx 4 936 962 美国失代偿期肝硬化患者的治疗指南AASLD指南 xx 美国消化协会治疗规范 xx 治疗对象HBV DNA可测HBV DNA可测选择的药物首选拉米夫定加阿德福韦或选择恩替卡韦1首选 拉米夫定加阿德福韦或选择恩替卡韦1治疗时间长期长期其他建议考 虑肝移植考虑肝移植1干扰素alfa 2b和peg干扰素alfa 2a列为禁忌22参考档案 获准治疗乙肝药物比较IFN 拉米夫定阿德 福韦恩替卡韦替比夫定适应症HBeAg ALT正常无指征无指征无指征 无指征无指征HBeAg 慢性肝炎有指征有指征 有指征有指征有指征 HBeAg 慢性肝炎有指征有指征 有指征有指征有指征 治疗持续时间HBeAg 慢性肝炎4 12个月 1年 1年 1年 1年 HBeAg 慢性肝炎11年 1年 1年 1年 1年给药途径皮下口服口服口服口服副 作用多忽略潜在肾毒性忽略忽略耐药发生率 11年 20 55年 70 11年没有55年20 22年 1 22年 25 费用 高 低中高高中 不推荐使用 由于耐药发生率高 给予治疗11年所 需费用 长效干扰素获准12个月治疗 至少连续12个月的治疗 在抗HBe转换后至少治疗66个月 恩替卡韦11年耐药报告在治疗前 就有拉米夫定耐药 23参考档案 联合治疗 潜在优势 增加或协同增 效抗病毒作用 同时减少或延缓耐药的发生 潜在不利 增加费用 增加药物毒性 药物相互作用 研究发现 没有证实联合治疗在产生持 续应答比例方面优于单药治疗 没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒药物的耐药发 生24参考档案 对于治疗后原发性无应答的患者 即核苷 酸 类似 物治疗至少6个月HBVDNA下降 2log 应改变治疗方案继续治疗 25参考档案 1 Lai CL et al TELBIVUDINE LDT VS LAMIVUDINE FORCHRONIC HEPATITISB FIRST YEAR RESULTSFROM THEINTERNATIONAL PHASEIII GLOBETRIAL Hepatologyxx 42 Suppl1 748A abstract LB01 2 Lau G et al Peginterferon Alfa 2a Lamivudine and theCombination for HBeAg Positive ChronicHepatitis B NEJMxx 352 2682 2695 3 Chang T T et al A Comparisonof Entecavirand Lamivudine forHBeAg Positive ChronicHepatitis B NEJMxx 354 1000 1010 4 Lai CL et al Entecavir versusLamivudineforPatients withHBeAg Negative ChronicHepatitis B NEJMxx 354 1011 1020 5 Marcellin P et al Adefovir DipivoxilfortheTreatment ofHepatitis Be Antigen Positive ChronicHepatitis B NEJMxx 348 808 816 6 Marcellin P et al Peginterferon Alfa 2a Alone Lamivudine Alone and theTwo inCombination inPatients withHBeAg Negative ChronicHepatitisB NEJMxx 348 1206 1217 Hadziyannis SJ et al NEJMxx 348 800 807对当前可靠资料的总结 非头对头研究Peg IFN 拉米夫定 阿德福韦 替比夫定 HBV DNA达到不可测水平的患者比例 21362567600020406080HBeAg HBeAg 00204060801006372519088 不可测 300拷贝 毫升 不可测 400 拷贝 毫升恩替卡韦 HBV DNA抑制抗病毒药物治疗核苷初治患者11年疗效比较26参考档案 恩 替卡韦抗病毒治疗24周的疗效及其与阿德福韦德比较o 8 7 6 5 4 3 2 101014284256708498112126140154168l l l l lll o o o ooo PCR测得的HBV DNA的平均改变 log10拷贝 mL Number withmeasurements ETV0 5 33333333333333ADV10 32323232323232治疗时间 天 ETV0 5mg ADV10mg N 33N 32lll ooo 6 97 4 84Leung N etal Hepatologyxx 44 Suppl1 554A Abstract982 24周时病毒 载量的下降27参考档案 02040608010058 48周85 96周90 144周恩替 卡韦长期治疗的疗效 HBV DNA 300拷贝 毫升的患者比例逐年增加n69 119100 118107 119HBV DNA1年 1年 1年 1年给药途径皮下口服口服口服口服副 作用多忽略潜在肾毒性忽略忽略耐药发生率 11年 20 55年 70 11年没有55年20 22年 1 22年 25 费用 高 低中高高中 给予治疗11年所需费用 长效干扰素获准12个月治 疗 至少连续12个月的治疗 在抗HBe转换后至少治疗66个月 恩替卡韦11年耐药报告在治疗前