口服脾酪氨酸激酶抑制剂治疗类风湿关节炎

口服脾酪氨酸激酶抑制剂治疗类风湿关节炎口服脾酪氨酸激酶抑制剂治疗类风湿关节炎 摘要摘要 背景背景 脾酪氨酸激酶 Syk 是一种免疫信号的重要调节剂 这个 2 期研究的目的是评价应用于患有 活动性类风湿样关节炎的患者的 R788 一种口服 Syk 的抑制剂 的有效性和安全性 不管 其是否采用甲氨蝶呤治疗 方法方法 我们在一项为期 6 个月 双盲 安慰剂 对照试验中纳入 457 例患者 这些患者患有活动性 类风湿样关节炎并不管其是否采用长期甲氨蝶呤治疗 主要结局是在第 6 个月时达到美国 风湿病学会 ACR 20 反应 即触痛和肿胀关节数至少减低 20 并且 5 项标准中至少有 3 项改 善 结果结果 在第 6 个月时 R788 以剂量 100 mg 每天 2 次和剂量 150 mg 每天 1 次治疗显著优于安慰剂 ACR 20 反应率分别 67 和 57 与这两个剂量组相比用安慰剂为 35 P 0 001 至于 ACR 50 也更优 表明至少改善 50 43 和 32 相比 19 与服用 100 mg 剂量的安慰剂比较 P 0 001 与服用 150 mg 剂量的安慰剂比较 P 0 007 和 ACR 70 28 和 14 相比 10 与 服用 100 mg 剂量的安慰剂比较 P 0 001 与服用 150 mg 剂量的安慰剂比较 P 0 34 在第一周治疗结束时 可以观察到明显的临床效应 不良效应包括腹泻 服用 100 mg 剂量 R788 受试者为 19 vs 服用安慰剂受试者为 3 上呼吸道感染 14 vs7 和嗜中性粒细胞 减少症 6 vs1 使用 R788 一个月后与基线水平相比心脏收缩压增高大约 3mmHg 而使用 安慰剂的患者血压下降 2mmHg 有 23 服用 R788 的病人和 7 服用安慰剂的病人需要开始或 改变抗高血压的治疗 结论结论 在这项 2 期研究中 一个 Syk 抑制剂在类风湿样关节炎患者中减轻疾病活动度 不良事件 包括腹泻 高血压 和中性粒细胞减少 将需要更深入的研究进一步在类风湿样关节炎患 者中评估 Syk 抑制治疗的安全性和有效性 由 Rigel 提供资金 临床试验政府编号 NCT00665925 脾酪氨酸激酶 Syk 是一种细胞内细胞质的激酶 它是一种重要的免疫受体递质 在巨 噬细胞 中性粒细胞 肥大细胞和 B 细胞中传递信号 脾酪氨酸激酶存在于类风湿关节炎 患者的滑膜细胞上 Sky 的激活对于细胞因子和金属蛋白酶的产生是很重要的 其中可由 类风湿关节炎患者成纤维细胞样 滑膜细胞中的 TNF 诱导产生 在胶原诱导性关节炎的 侵蚀性模型中 R788 一种口服前体药其可以迅速转换成有效型并且相对选择性的阻止 sky R460 其具有强有力的抗炎症活动的作用 显示出 Syk 抑制剂是如何对类风湿炎达 到治疗作用的 在一项既往的 12 周 剂量递增 随机化 安慰剂 对照试验 临床试验政府编号 NCT00326339 包括 189 例罹患活动型类风湿关节炎不论是否经过甲氨蝶呤的治疗的患者 与获得安慰剂或 50mgR788 一天两次治疗组相比 100mg 一天两次和 150mg 一天两次的高剂 量治疗的两组可以看到血清 IL 6 基质金属蛋白酶 3 和关节炎活动的显著下降 显著地负性 事件有腹泻 中性粒细胞减少症和高血压 在那些阳性结果的基础上 设计出了规模更大和为期更长的 2 期试验去评估在接受长 期甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿样关节炎患者中 R788 的作用 主要目标是在这一群体中经 过为期 6 个月的带有安慰剂对照的情况下去鉴定 R788 的有效性和安全性 方法方法 病人和研究设计 我们在 6 个国家 保加利亚 哥伦比亚 墨西哥 波兰 罗马尼亚 美国 的 64 个站点进 行了多中心 随机化 双盲 安慰剂对照试验 病人符合美国风湿病学会关于类风湿关节 炎的标准至少有六个月的类风湿关节炎活动病史 经过至少 3 个月稳定剂量甲氨蝶呤 7 5 25mg 每周 治疗的病人是符合条件的 除此之外叶酸或亚叶酸的治疗也是需要的 如果一个病人 6 个或更多个肿胀的关节 采用 28 关节计数评估 28 个特殊关节可被测试 和 6 个或更多触痛的关节 根据 28 关节计数 和至少出现下列情况之一 红细胞沉降率超 过当地实验室正常范围的上限或 CRP 水平比中心诊断试验室的正常值范围的上限还高 先 前生物学反应修饰的治疗室允许的 如果病人满足在研究治疗开始前协议特定的清除期标 准 同时稳定剂量的柳氮磺吡啶 氯喹 羟氯喹 NSAID 药物或口服皮质类固醇激素 10mg 的强的松每天或同等药物 是被允许的 排除标准时活动的或未经处理的潜在性感染 包括在先前 5 年乙肝丙肝 癌症 除外 皮肤基底细胞或鳞状细胞癌 未控制的高血压 血清丙氨酸转氨酶水平高于正常范围最高 值的 1 2 倍 血红蛋白低于 10g dl 血小板计数少于 125000 mm3 血肌酸酐水平超过正 常范围最高值 研究协议 共 457 例病人 按照 2 2 1 1 的比例随机地分配 4 个研究组的药物安排分别为 R788100mg 每天两次 R788150mg 每天一次 安慰剂 100mg 一天两次 安慰剂 150mg 一天一次 随机 化分配的 4 个研究组中的每一组再根据地理分区 先前生物学治疗情况进行分层 以前生 物学治疗不超过所有研究人群的 30 是被允许的 经过培训的独立的关节评审员 他们并 不知道实验结果与治疗措施 确定触痛和肿胀关节的数量和疾病活动情况的总体评价 完 成研究的或由于疗效不佳早期退出的病人都有资格入选长程有开放标记的研究 在此项研 究中所有的病人根据随机化分配的给药法服用 R788 药 空白对照组的病人也是如此 每日 服用一次安慰剂的与每日一次 150mgR788 的病人对照 服用安慰剂一日两次的与每日两次 R788 的病人形成对照 此项研究遵循赫尔辛基宣言进行并得到最适当学会审查委员会的批准 所有病人收到 书面的知情同意书 此项研究始于 08 年 5 月完成于 09 年 7 月 此项研究由赞助者 Rigel 和主要研究者共同设计 此项研究的协议是在新英格兰 杂志组织论文全文是可以获得的 数据由研究者获得 Kendle 收集 合约研究机构 和 Rigel 和 Kendle 的全体人员分析 作者存取全部数据担保数据和分析的完整性与准确性 制定协议提交手稿出版 所有手写稿的草稿是由第一作者书写 临床疗效结果临床疗效结果 主要的结果是在第 6 个月时 ACR20 反应率 即触痛和肿胀的关节数量由基线水平至少减少 20 5 项标准中的 3 项有 20 或更多的好转 病人对疼痛的评估 根据 0 到 100 的直观模 拟标度尺 分数越高表示疼痛级别越高 急性期反应物的水平 生理功能 用健康评价问 卷 HAQ 残疾指数评估 分数由 0 到 3 分数越高代表残疾更重 病人对疾病的整体评价 医生对疾病的整体评价 评估分数由 0 到 100 分数越高代表疾病越重 其次的结果包括 如下 ACR50 和 ACR70 的反应率 分别表示至少 50 和 70 的改善率 个体 ACR 分数评分部 分的改善包括健康问卷调查 疾病活动度 用 28 关节计数法 DSA28 评分 评估疾病活动 度 分数由 0 到 9 31 分数高代表疾病活动 类风湿关节炎缓解当 DAS28 小于 2 6 慢性 疾病治疗的功能评估 FACIT 疲乏量表分数由 0 到 52 低分数说明更易疲劳 用于医疗 结果研究的 36 项健康调查简表 SF 36 8 个部分中的每一部分的分数都由 0 到 100 分数 高代表健康状况的改善 安全措施安全措施 病人在第 1 2 4 6 8 周 和此后的每月进行评估 当出现下列情况时 血清丙氨酸氨基转 移酶水平升高到或超过正常值上限的三倍 中性粒细胞绝对值的计数低于 1500 mm3 不 可逆的胃肠道症状 或是持续增高的血压 研究药物的剂量应减少 这些剂量减少的病例 病人及研究者仍然不知道研究治疗的分组 接受 R788 药物治疗的病人组药物剂量减至 100mg 每天 所有血管事件或潜在血管事件由独立的心血管专家裁定 而这些专家并不知 道病人的治疗分组情况 结果结果 病人 入选研究计划的病人共有 457 位 304 位病人接受 R788 治疗 152 位服药剂量为 150mg 一 天一次 152 位病人的剂量为 100mg 一点两次 153 位服用安慰剂 77 位一天一次 76 位 一天两次 考虑到地区特征和疾病的活动情况组间进行了均衡 大约 50 的病人有已知的 高血压史或患有高血压病 收缩压高于 140mmHg 或舒张压高于 90mmHg 在初始水平或筛选 入组时观察到 与 16 的 R788 组相比 总共有 21 安慰组的病人没有完成研究计划 安慰组退出的主 要原因是缺乏疗效 12 的病人 而 R788 组退出的主要原因有缺乏疗效 16 副作用 5 剂量减少剂量减少 安慰剂组有六位病人 4 减少药物剂量而 R788 组有 42 位病人 14 减少剂量 R788 组减量的最常见原因是胃肠道症状 5 的病人 血清丙氨酸氨基转移酶的升高 4 血压 升高 3 剂量减少的 R788 组病人 42 人中有 31 位完成了研究计划 临床疗效临床疗效 值得注意的是与安慰剂组相比 R788 组有更多病人达到了 ACR20 的缓解率 服用 R788100mg 一天两次的治疗组有 67 R788150mg 一天一次的治疗组为 57 vs 安慰剂对照组 为 35 p 0 001 两组与对照组相比 在治疗的第一周末 R788 治疗组与安慰机组相比有 更多病人满足 ACR20 缓解率的标准 150mg 一天一次剂量组为 23 100mg 一天两次为 36 vs 安慰剂对照组为 14 p 0 04 p 0 001 两个 R788 组分别与安慰剂相比 获得 ACR 缓解的病人比例经过一段时间在增加 但是主要疗效在早期可观察到 接受 R788100mg 一天两次的研究组在第一个月 DAS28 的第一次评估被呈现的时间 通过这项研究发现缓解得到维持 p 0 001 与第一月和第六月安慰剂组相比 在第六个 月类风湿关节炎的缓解率 缓解意味着 DAS28 低于 2 6 在 150mgR788 一天一次的研究组 为 21 100mgR788 一天两次的研究组为 31 对照安慰剂组为 7 p 0 003 剂量为 150mg 组与安慰剂组相比 p 0 001 剂量为 100mg 组与安慰剂组相比 来自拉丁美洲和东欧的病人无论安慰剂组还是 R788 组的 ACR20 反应率都要高于来自 美国的病人 拉丁美洲安慰剂组为 37 R788100mg 一天两次组为 69 在东欧这两组分别为 42 和 74 vs 美国这两组分别为 22 和 56 然而来自不同地理区域的 R788 组和安慰剂组 之间的 ACR20 反应率是相似的 32 到 34 个百分点 此项试验中共有 15 的病人对先前的生物学治疗无效 虽然 R788 组和安慰剂组在这些 亚组比总体人群的反应率低 但可观察到 R788 组安慰剂组之间 ACR20 反应率的显著差别 用 R788 治疗的患关节炎的 个体与安慰剂治疗相比有改善 100mgR788 一天两次的应 用 而不是 150mg 一天一次 与安慰剂组比较有显著疗效 其所谓的改善是指从开始试验 到第六个月 FACIT 疲劳评分 生命质量量表 SF 36 生理部分的摘要和生理部分的个体评 分 包括身体功能 生理作用 躯体疼痛和整体健康状况 无论是 R788 组还是安慰剂对照 组生命质量量表 SF 36 精神健康部分都没有显著改变 安全性安全性 总共有 21 例病人因为负性事件退出研究 其中 6 例来自安慰剂组 15 例来自 R788 组 导致 退出的负性事件中恶心 腹泻是最常见的与 R788 治疗相关的原因 共有 24 例病人发生严 重的负性事件 包括感染 4 例来自安慰剂组 2 例来自 R788150mg 一天一次研究组 5 例 来自 100mg 一天两次的研究组 胃肠道症状 未发生于安慰剂组 1 例来自 150mg 剂量组 3 例来自 100mg 剂量组 唯一确定的血管事件发生于安慰剂组患有顽固性心绞痛和高血压 危象的病人 安慰剂组和 R788 组中的病人至少出现一种负性事件的比例相似 总体来讲 有 65 的病人 至少出现一种负性事件 最常见的负性事件是腹泻和头痛 由于胃肠道副作用 5 例服用 R788150mg 一天一次的病人和 9 例服用 R788100mg 一天两次的病人需要减量 而安慰剂组 没有出现这种情况 R788 组比安慰剂组有更多的病人出现血清丙氨酸氨基转移酶升高 高于正常值上限的 1 5 倍 R788 组共有 4 的病人而安慰剂组共有 2 的病人出现超过正常值上限 3 倍的血清丙 氨酸氨基转移酶的升高 在血清丙氨酸氨基转移酶升高超过正常值上限 3 倍的 R788 组中的 12 例病人中有一例退出 其他 11 例病人通过减量而完成了试验并且没有发生血清丙氨酸 氨基转移酶再次升高的现象 R788 组的病人比安慰剂组有更大比例的病人出现嗜中性粒细胞减少症 这种症状是中 性粒细胞的绝对计数少于 1500 每立方毫米 没有病人出现中性粒细胞绝对值低于 1000 每 立方毫米的现象 所有的病例当中 减少 R788 的剂量或是中断其治疗在 3 到 7 天内中性粒 细胞的绝对计数恢复到 1000 每立方毫米或是更高 无中性粒细胞减少相关的感染发生 R788 对血脂水平 肌酸酐水平和其他血清生化学水平无明显影响 高血压 定义为收缩压大于 140mmHg 或舒张压大于 90mmHg 在 R788 治疗一个月的病 人中更为常见 与安慰剂组的病人相比 在筛选或基线水平时发现有高血压的病人比那些 不患高血压的病人相比收缩压的升高更为显著 总的来讲 在治疗后的第一个月从初始水 平上收缩压的改变在 R788 组与安慰剂组之间的不同为 R788 组升高大约 5mmHg 所有的病 例 升高的血压对传统的抗高血压药或是 R788 药物剂量的减少有效 在第六个月 从基线 水平收缩压在 150mg 组升高 0 2mmHg 100mgR788 一天两次组升高 0 6mmHg 研究扩展研究扩展 共有 389 例病人入选长程开放扩展研究 其中的所有病人使用 R788 六个月后 2010 年 1 月 30 日 297 例病人的数据可用 27 的病人 DAS28 低于 2 6 46 的病人 DAS28 低于 3 2 共有 69 位病人退出进一步的研究 19 例由于缺乏疗效 21 例是由于负性事件 包括恶心 腹泻和周期性发作的丙氨酸氨基转移酶的升高 5 位病人中的全部在中断 R788 治疗后恢复 到正常值 有三例死亡病例 1 例为败血症 可能为肺炎球菌 1 例为患有肺炎而应用肝 素治疗肺血栓所导致的脑出血 1 例为有心肌梗死病史的不明原因的突然死亡 有 27 种严 重的负性事件 包括三例死亡的病例 1 例 B 细胞淋巴瘤 1 例宫颈癌 1 例证实有心肌梗 死 无机会致病菌感染致死的病例 除此之外的严重负性事件列表于补充附录 可从性英 格兰杂志社获得 讨论讨论 涉及患有类风湿关节炎病人的随机对照试验 病人进行甲氨蝶呤治疗 脾酪氨酸激酶抑制 剂 100mg 一天两次的效果优于安慰剂组 可以看到 R788 治疗在 ACR20 50 70 反应率和 DAS28 缓解中都有显著疗效 并可以观察到 100mgR788 一天两次比 150mgR788 一天一次有 更好的疗效 在阻滞剂治疗一周后就可以看到 R788 的疗效 在第六个月出现反应的大部分 病人在第二个月已经有一定的疗效 ACR20 反应在地理区域中存在差异 然而在