MERFF肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病

,肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,第七小组,目录,简介,发病机制,诊断与治疗,临床表现,简介,线粒体遗传病,线粒体遗传病线粒体是细胞内提供能量的细胞器，人类mtDNA是长16569bp的环状双链分子，分轻链和重链，含37个基因，主要编码呼吸链及与能量代谢有关的蛋白。mtDNA缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢过程必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等不能进入线粒体充分利用和产生足够的ATP，导致能量代谢障碍和产生复杂的临床症状。,肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征（MERRF）是一种由线粒体DNA基因（mt DNA）突变所致的线粒体疾病，多为母系遗传。mt DNA的突变位点大多数为A8344G，少数为T8356C 、G8361A和G8363A。MERRF多见于儿童，以肌阵挛性癫痫和小脑共济失调为主要临床特征，常合并智力减退，视神经萎缩、神经性耳聋、周围神经病。在骨骼肌病理中常出现线粒体异常所致的特征性破碎红纤维，是诊断本病的重要依据。,发病机制,发病机制,发病机制,发病机制,发病机制,突变破坏了tRNA上赖氨酸基因结构中与核糖体连接的TC环，导致呼吸链酶复合物的缺陷，酶复合物II外的所有氧化磷酸化成分含量都减少，造成氧化磷酸化功能下降，产生多系统病变。,发病机制,遗传特性： 该病主要表现在神经细胞和肌肉细胞，一般细胞中90%的线粒体存在8344G突变时，出现典型的MERRF症状，突变的线粒体所占比例下降，则症状相应减轻。 mtDNA突变比率与年龄的关系 20以下的个体，mtDNA突变95%以上时才会出现全部MERRF综合征症状，突变为85%时仍表型正常，而60岁以上的个体mtDNA突变在63%时就表现中度症状，突变为85%时表现严重症状。这表明，临床症状的表现取决于mtDNA突变的比率和线粒体功能这两种因素。 20岁以下，线粒体功能强，mtDNA突变率达到95%以上时，线粒体产能才低于组织需能的阈值，表现临床症状； 随着年龄增大，线粒体功能降低，个体的mtDNA突变率在较低值时，线粒体产能达不到组织需能的阈值，表现临床症状。这可解释为什么许多mtDNA突变的个体早期正常，到一定年龄发病，尔后病情加重。,发病机制,目前认为如下2个因素参与MERRF的发病机制：（1）大脑某些区域的神经细胞内离子，包括钠，钾和钙离子的代谢紊乱触发神经细胞膜的动作电位阈值，导致神经细胞的过度兴奋和异常突触传递。（2）神经细胞内的线粒体功能障碍触发大脑某些区域神经细胞的能量代谢异常导致神经细胞的死亡。,临床表现,临床表现,典型的MERRF临床表现为：骨骼肌不自主阵挛；强直性阵挛性癫痫与失神发作；肌病伴RRF；脊髓神经退化；智力降低或痴呆，晚期可出现精神异常。然而，在不同的病情发展过程中以及不同位点的基因突变所致的临床表现不尽相同。起病早期，患者的临床表现可以不典型，部分症状或体征可不出现；T8356C位点的突变患者可出现卒中样发作，与MELAS的症状重叠； G8363A位点的突变患者可累及心肌导致心肌病。小脑共济失调是MERRF最常见的临床表现。尽管起病早期阶段可能并不出现小脑共济失调症状，但在整个病程发展过程中约占83的患者出现小脑共济失调。部分病人合并运动不耐受或肌无力、神经性耳聋、视神经萎缩、语言障碍等。,突发肌阵挛性癫痫晕倒,肌萎缩侧索硬化（ALS）也叫运动神经元病（MND）,诊断与治疗,诊断方法,基因检查： MERRF基因突变的母亲传递风险取决于母亲突变mtDNA的比例。当突变型mtDNA超过3540时，mtDNA突变会全部传递给子代，但其子代的突变型mtDNA水平和临床表型却不尽相同。mtDNA的A8344G、 T8356C、G8361A和G8363A的突变检测对诊断至关重要。,生化检查：血乳酸、丙酮酸、肌酸激酶水平均升高。MERRF患者对血乳酸非常敏感，在无症状的MERFF患者家族成员中也可以出现高乳酸血症。相比之下，血清肌酸激酶的特异性和敏感性均不高，可以出现轻度或轻-中度升高,约占1.6-8患者的脑脊液中蛋白含量升高，但通常不超过100毫克/ dl。,酶学分析：显示呼吸链酶活性下降，尤其是复合物I和复合物IV酶活性下降较为明显。,01,02,03,01,诊断方法,影像学检查：头颅CT和MRI上可显示广泛的脑沟及脑室扩大，大脑和小脑萎缩，基底节区、丘脑、苍白球、壳核、尾状核钙化,肌肉病理：肌肉活检是诊断MERRF的重要手段之一。在改良的gomori三色法（modified Gomori trichrome,MGT）、还原性辅酶I四唑氮还原酶染色（NADH -tetrazolium reducase,NADH-TR）、琥珀酸脱氢酶染色（succinate dehydrogenase,SDH)、细胞色素C氧化酶（cytochrome oxidase ，CoX）染色中分别显示RRF、肌纤维膜下深染、血管呈现较强反应、CoX染色活性降低或缺失（如图所示）。这些骨骼肌病理改变均提示本病的线粒体功能异常。电镜下可见线粒体异常堆积。值得注意的是，发病初期，部分病例仅显示肌纤维肌膜下线粒体堆积，不出现典型的RRF，但随着病情发展约占92患者出现比较典型的RRF。,01,05,04,06,电生理检查：脑电图背景活动慢，可见全导不规则棘慢波或棘慢综合波，多见于枕区。肌电图检查无特异性表现，可出现骨骼肌的肌原性或神经原性损害。,诊断方法,诊断与鉴别诊断：诊断主要依靠临床症状、肌肉活检和mtDMA基因检测。诊断MERRF时必须与进行性进展的肌阵挛性癫痫以及其他原因引起的肌阵挛、共济失调性疾病相鉴别。,治疗方法,治疗：目前对该病尚无特效的治疗方法，主要是对症支持疗法。常用的药物有辅酶Q10、艾地苯醌、左卡尼汀（左旋肉碱）、维生素E、B族维生素类、细胞色素C、肌酸等，通常联合应用，改善临床症状，延缓病情进展、提高生活质量。 本病患者的癫痫管理是提高生活质量的重要环节。肌阵挛性癫痫属于难治性癫痫，根据不同个体对不同