伴有乙肝的肿瘤患者的抗病毒治疗-徐小元教授

伴有乙肝的肿瘤患者抗病毒治疗,北京大学第一医院 徐小元 教授,慢性乙肝的病理生理学进程（Cascade）: HBV复制的意义,Adapted from /ohrms/dockets/ac/05/slides/9. Accessed May 25th 2005,治疗流程,慢性乙型肝炎,代偿性肝病,失代偿性肝病、肝移植、免疫抑制患者等,HBeAg阳性,HBeAg阴性,ALT 2ULNHBV DNA 1105,ALT 2ULN HBV DNA 104,ALT 2ULN,IFN或恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦、替比伏定等,IFN、恩替卡韦、阿德福韦或拉米夫定、替比伏定等,观察，ALT升高或肝活检有中重度炎症者则治疗,恩替卡韦、拉米夫定或阿德福韦、替比伏定等,DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者停药的重要指征,标志物,HBeAg阳性慢乙肝,开始治疗,Anti-HBe出现,HBV DNA下降,ALT复常,HBeAg 转阴,PCR检测不到,HBsAg转阴,HBeAg阴性慢乙肝,开始治疗,HBV DNA下降,肝脏炎症反应和纤维化,治疗目标预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率改善生活质量,Slide presented byProf. N Naoumov, EASL 2006,ALT复常,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物,干扰素(Interferon, IFN)普通干扰素长效干扰素：派罗新(pegasys, PEG-IFN- 2a）,核苷类药物拉米夫啶(Lamivudine，LAM)阿地福韦(Adefovir dipivoxil，ADF)恩地卡韦(Entecavir)替比夫啶(LdT),免疫调节剂传统干扰素，聚乙二醇-干扰素 胸腺肽-1治疗性疫苗 (研制中)联合治疗免疫调节剂联合核苷类似物核苷类似物的联合治疗:目前不推荐(LVD+LdT)中医中药治疗？,消除或永久抑制病毒DNA复制是治疗乙肝的首要目的,短期目标：持续抑制HBV DNA复制ALT复常/预防失代偿治疗期间和治疗后尽量减少肝脏炎性坏死、纤维化长期目标：预防肝功能失代偿预防进展到肝纤维化和肝细胞肝癌延长生命,国际的1年临床研究显示：替比夫定等抑制乙肝病毒的疗效,数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法),1. HEPSERA Prescribing Information 2. ENTECAVIR Prescribing Information 3. TELBIVUDINEe Prescribing Information4. Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-26955. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004;351:1206-17.,HBV DNA下降值 Log10,1,2,2,3,4,-3.6,-5.4,-6.9,-6.5,-4.5,-3.7,-4.5,-5,-5.2,-4.1,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,PegIFN,HBeAg+,阳性,HBeAg-,阴性,中国的1年临床研究显示：替比夫定等抑制乙肝病毒效果,数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法),* 包含HBeAg阳性和阴性患者1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116.2. 博路定说明书（中国的临床试验结果）.3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180,HBV DNA下降的值 Log10,1,2,3 *,2,HBeAg阳性和阴性,-4.5,-5.5,-5.9,-6.3,-4.8,-5.5,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,HBeAg+,阳性,HBeAg-,阴性,中国的1年临床研究显示：替比夫定等HBeAg血清转换率,HBeAg 血清转换, %,1,2,3,2,3,数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法),1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-1162. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou JL et al. International Liver Congress. 2006. abstract 180.,25%,15%,18%,8%,0,5,10,15,20,25,30,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,疗效的预测指征: 24周HBV DNA水平可预测2年临床结果,HBeAg阳性患者: 经替比夫定治疗，24周HBV DNA PCR检测不到者2年结果分析,乙肝治疗线路图概念早期定期监测HBV DNA,开始治疗,评估HBV DNA 抑制程度,疗效的早期预测指标:快速HBV DNA降低,1 log),乙肝治疗的线路图-范例,不改变治疗方案且可延长随访间隔,开始治疗,加强随访/考虑调整治疗方案,联合用药或换药, 并缩短随访间隔,随机、开放、多中心IIIb期研究显示：24周从阿德福韦酯转换至替比夫定的患者可见到快速明显的病毒抑制且1年的病毒学反弹为零,A,替比夫定 600 mg/day (n = 45),基线,24周,初步分析,52周,最终分析,B,阿德福韦酯 10 mg/day (n = 44),C,替比夫定600 mg/day,阿德福韦酯 10 mg/day (n = 46),C,1年病毒学反弹:替比夫定: 4%阿德福韦酯: 2%阿德福韦酯转换组:0%,4.3,3.0,3.0,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,Adefovir,Adefovir to Telbivudine,Telbivudine,长期性的原因,1、如何能彻底治愈 只有清除cccDNA2、如何清除cccDNA1）彻底抑制病毒复制，等待cccDNA和/或受染肝细胞耗竭，据推算至少需要14年。或等待机体特异性免疫 的恢复（个体差异很大）2）提高机体的特异性免疫, 目前在试验阶段，只能作为辅助治疗。,长期治疗有没有坏处,1、很多疾病需要长期（甚至终生）治疗。如糖尿病，高血压 等，慢性乙肝？2、两个问题需要解决1）会不会有严重不良反应 :核苷类似物是相当安全的。干扰素也可较长期应用2）病毒会不会变异而耐药 ？一些新的核苷类似物出现，也基本解决。,104周常见不良事件发生率,5%以上发生率的不良事件,如何长期应用,核苷类似物： 长期连续应用，耐药再加药或换药干扰素 ：达到低标准后，逐渐减量，长期小量维持；或间歇3-6月（每月复查）后进行3-6月抗复发治疗，逐渐延长间歇期，缩短治疗期。（均需要探索）,停止治疗后如何监测?,对于应答者，监测ALT 和HBV标志(包括HBV DNA)，前3个月每月1次以发现早期反跳，以后每3个月（肝硬化病人和HBeAg/HBV DNA仍然阳性者）到6个月1次 对于无应答者需要进一步的监测，以发现延迟应答，以及计划下一步治疗,何时停止口服治疗?,核苷类抗病毒药物:替比夫定、恩替卡韦,拉米夫定, 或阿德福韦推荐的疗程为：最少 “1 .5年” HBeAg 阳性病人，间隔6个月以上，2次均为 HBeAg 转换，HBV DNA 阴性,Liver International 2005:25:472-489,免疫抑制病人 接受免疫抑制治疗或化疗前，应筛查HBsAg如果 HBsAg 阳性，推荐在治疗前6周至治疗后应用替比夫定、恩替卡韦、拉米夫定或阿德福韦。,免疫抑制病人如何处理?,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,预防化疗和免疫抑制剂治疗中HBV再活动,0/16,0/16,(9/29),(6/29),p=0.05,p0.02,45 例患者接受化疗，分为2组， 年龄、性别、类固醇以及化疗两组具有可比性,因其他疾病接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定），化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间。对耐药者，改用其他核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,抗炎保肝治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。易善复、甘草酸制剂等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标 。,肝功能损伤,肝细胞对有害物质的耐受性下降,解毒功能受损,膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降,代谢功能受损,肝细胞中ALT/AST溢出,各种病因均导致肝细胞膜结构的破坏,胞膜破裂磷脂丢失,脂质双层结构破坏,血液中ALT/AST升高,刘建军等。 医学综述 2001；7（2）：1078,恢复细胞膜完整结构,恢复肝脏功能,修复受损肝脏细胞,易善复(PPC)补充丢失磷脂,易善复修复肝细胞膜，有效恢复肝功能,易善复修复肝细胞膜