蒽环类药物心脏毒性研究进展

蒽环类药物心脏毒性研究进展,1,评估治疗指数,疗效,毒性,(DFS, OS),(QoL, non-Hem &Hematologic toxicity),获益损害,=,提高治疗效果降低相关毒性,肿瘤治疗原则,在提高治愈率的同时，达到毒性最小化,2,药物心脏毒性并非小概率事件,3,4,5,典型病例,急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）,1,2,1：心肌纤维化，坏死； 2：心肌细胞空泡化,6,临床常见的蒽环类药物,柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）,吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素,7,蒽环类药物是治疗肿瘤的基石类药物,急性白血病恶性淋巴瘤乳腺癌胃癌软组织肉瘤卵巢癌,8,蒽环类药物心脏毒性分类,慢性,蒽环类药物心脏毒性,急性,迟发性,发生在给药后的几小时或几天内，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心室衰竭,发生在化疗的1年内，表现为左心室功能障碍，最终导致心衰,发生在化疗后数年，表现心室功能不全、心衰、心肌病、 心律失常等,Drugs 2005; 65: 1005-1024.,9,心脏毒性危险因素,药物最大累积剂量：最重要因素患者年龄，儿童或老年人都容易出现心脏毒性心脏病史，尤其是冠状动脉性疾病合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物，如胺吖啶、 大剂量环磷酰胺,老年患者,心功能衰退,既往反复多次化疗,10,蒽环类药物的最大累积剂量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.THP产品说明书,11,蒽环类药物与相对的心脏毒性,Semin Oncol 2001 ; 28(4 Suppl12): 2-7.,12,阿霉素累积剂量与心衰发生的关系,Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.,Cancer 2003; 97:2869-2879.,13,机理复杂，尚未完全阐明： ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 ,自由基 线粒体损伤 ,蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物三价铁复合物的自由基,蒽环类药物心脏毒性的机理,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,14,蒽环类药物心脏毒性的诊疗概要,蒽环类药物心脏毒性,诊断,检测,1、心脏毒性不良反应评价标准（NCI CTC）2、心内膜心肌活检评分（EMB）,1、心电图：常规检测，特异性差2、心肌酶谱：常规检测，特异性差3、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感4、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测5、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性6、脑钠肽：是判定心衰及其严重程度的客观指标,15,蒽环类药物心脏毒性的诊疗概要,蒽环类药物心脏毒性,预防或减少,治疗,1、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性2、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体 蒽环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性,1、吸氧2、对症处理3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮 抗剂（ARB）和-受体阻滞剂,16,蒽环心脏毒性治疗和预防策略,17,心脏毒性的治疗,1、吸氧2、对症处理3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和 -受体阻滞剂等4、心脏保护剂,18,蒽环类药物心脏毒性重在预防！,19,高危因素心脏保护剂 如右丙亚胺蒽环类药物1、限制累积剂量2、改变给药方法3、使用更安全的蒽环类药物,20,THP（吡柔比星）-更安全的蒽环类药物,21,THP (吡柔比星,Pirarubicin),吡柔比星，又名吡喃阿霉素，1979年由日本Umezawa H博士研制成功，为ADM的一个四氢吡喃衍生物。THP化学结构式为：,22,THP的组织分布与心脏毒性,THP在体内主要分布于脾、肺、肾中，而在心肌和肝脏组织中的浓度明显低于ADM。,Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140,单次及反复给药THP和ADM在小鼠体内的分布,23,急性心脏毒性,24,Tone H et al. The Japanese Journal of Antibiotics. 1986; 39:547-68,25,THP急性心脏毒性比ADM低7倍,Tone H et al, the Japanese Journal of Antibiotics, 1986,39:547-568,慢性心脏毒性,蒽环类药物的慢性心脏毒性与药物诱导心肌细胞凋亡有关检测指标与结果：心肌细胞病理学改变心肌细胞凋亡指数左室射血分数的降低 Fas抗原的表达,THP组明显低于ADM组,Koh E et al. Pediatr Res, 2002, 51(2):256-9.,26,细胞病理学改变,光镜下心肌细胞病理学改变THP组明显低于ADM组，包括肌浆网扩张、线粒体空泡变、肌原纤维变性丢失等,ADM组,THP组,对照组,27,LVEF及凋亡指数,左室射血分数(LVEF)降低THP组明显低于ADM组诱导凋亡指数THP组明显低于ADM组,与对照组相比 * P=0.0038 P=0.0036 P=0.0165与ADM组相比 * P=0.044 P=0.0069,1/4,28,Fas抗原表达,Fas抗原表达THP组明显低于ADM组,29,蒽环类药物分类心脏毒性,Mathe G et al. Biomedicine Pharmacotherapy, 1984, 38, 322-328,30,常见蒽环类药物发生CHF的风险,Herait P, Eur-J-Cancer, 1992,28A(10):1670-1676,31,Mathe G, et al,15th International Congress of Chemotherapy, Workshop on Pirarubicin ,1988,Incidence of CHF,32,33,吡柔比星和阿霉素联合化疗治疗侵袭性NHL的长期随访研究 单中心，15年,Linzhu Zhai,Int J Hematol. 2010，91:78-86,33,患者：459例初治的侵袭性NHL患者（18y）方案：CTOP和CHOP,34,CTX 750 mg/m2 iv d1 THP/ADM 50 mg/m2 iv d1 VCR 1.4 mg/m2 iv d1 Pred 50 mg/m2 po d1-5 q3w,方 案,34,结 果,35,近期疗效、远期生存两组之间无差异。,不良反应：骨髓毒性无差异,35,结 论,CTOP和CHOP相比，治疗进展性淋巴瘤疗效相当，并且脱发、胃肠道