急性冠脉综合症抗血小板抗凝治疗

急性冠脉综合征抗血小板、抗凝治疗,吉林大学白求恩第二医院刘斌,ACS, 对患者是灾难,ACS的病理生理,不同种类抗血小板药的作用机理,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑磷酸二酯酶抑制剂,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,次聚集二,诱导血小板聚集引起血管收缩,血栓素合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,阿斯匹林,循证医学证据最充分的药物之一,超过 200 个大规模随机临床 对照研究 参与人数超过 200 000 人 安全性可靠：经过 110 年临 床应用验证 世界各国指南一致推荐阿司匹 林用于血管事件预防,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,ISIS-2研究：阿司匹林显著降低MI患者死亡率,死亡率,入选了发病24小时内的17187例病人，随机分成 阿司匹林组（n=8587例）；安慰剂组（n=8600例）。给予肠溶阿司匹林162.5 mg/d，口服1个月，5周时治疗组血管性死亡率显著低于安慰剂组，危险降低23%，随访15个月，两组仍有显著差异，治疗组的总死亡率也明显下降。,Lancet 1988;ii:349-60,阿司匹林显著降低NSTE ACS患者的死亡或心梗发生率,4个随机研究的荟萃分析： 死亡/心梗相对降低 53,European Heart Journal (2007) 28, 15981660,阿司匹林治疗建议,NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150300mg，维持剂量为75100mg, 长期治疗ACS患者拟行CABG术前不建议停药STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150300mg嚼服，随后每天75150mg长期治疗,ACS非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识 2009,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,氯吡格雷治疗ACS的循证医学证据,CLARITY TIMI-28： 在标准溶栓和ASA治疗基础上加用氯吡格雷使 STE-AMI患者梗死相关动脉开通率增加36%COMMIT/CCS-2：氯吡格雷使STE-AMI患者前4周的 死亡率、再梗及中风发生率下降9%CURE：持续服用氯吡格雷平均9个月使UA/NSTEMI 患者心脑血管事件风险下降20%CREDO study：持续服用氯吡格雷12个月，心脑血管事件风险下降27%ACOS:氯吡格雷降低STEMI患者出院后1年死亡率CHRISMA：在ASA基础加用氯吡格雷28个月， 使心血管疾病确诊患者缺血事件减少17.1%,氯吡格雷治疗建议(一),NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继之75mg/天。除非有出血的高风险，应持续应用12个月STEMI患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75mg/天，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年,氯吡格雷治疗建议(二),服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在2-2.5，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mg,Ho PM et al. JAMA 2009;301:937-944,急性冠脉综合征患者在合并使用波立维和PPI的不良转归风险,结论：急性冠脉综合征（ACS）患者在接受氯吡格雷抗血小板的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。,14,PPI与氯吡格雷联合应用风险：事件初始,肝脏主要代谢酶：细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19),ADP receptor (P2RY12),细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性,降低活性氯吡格雷血药浓度,降低血小板聚集抑制率,缺血性事件率可能上升,CYP2C19:PPI与氯吡格雷共同代谢途径,代谢产物,I期系统,II 期系统,潘妥洛克,肝细胞,同时服用的其他药物,潘妥洛克具有独特的II期代谢途径，当有其他药物在I期代谢时，可通过II期途径代谢，从而避免了药物间相互作用,代谢产物,具有两期代谢途径,ACS 联合应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂可降低死亡风险,PARAGON 2 2282 拉米非班+ASA 6m 0.55-0.97 0.025,PURSUIT3 10948 埃替非巴肽+ASA 30d 0.60-0.90 0.0025,GUSTOIV-ACS5 7800 阿昔单抗+ASA 12m 0.86-1.29 NS,SYMPHONY 4* 9233 西拉非班+ASA 30d 0.87-1.21 NS,PRISM-PLUS1 1915 替罗非班+ASA 7d 0.15-0.62 0.006,试验 n 试验药物 时间 95%CI P,主要终点事件：全因死亡、急性心梗,*SYMPHONY研究：西拉非班与阿司匹林的比较,1.N Engl J Med.1998;338:1488-97. 2.Circulation.1998;97:2386-95. 3.A.Michael Lincoff, Circulation.2000;102:1093. 4.Lancet 2000 Jan 29;355(9201):337-45.5.J.P.ottervanger,Circulation.2003;107:37,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议,中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT、ST或糖尿病)，可在氯吡格雷+ ASA基础上，加用GPIIb/IIIa拮抗剂不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用(UFH或LMWH)出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数,P2X1,P2Y12,ATP,Shape change,adapted from Angiolillo DJ et al JACC 2007,P2Y1,Gq,Initiation of Platelet Aggregation,IP3,PKC,GP IIb/IIIa receptor activation,G12,DAG,+,Shape change,Granule secretion,Stabilization of Platelet Aggregation,GP IIb/IIIa receptor activation,Rap1b,PKB/Akt,i,AC,VASP,VASP-P,PI3K,Clopidogrel,85% inactive metabolites (Esterases in blood),Gastro-intestinal absorption,ADP,Ca2+ flux,Ca2+ mobilization,PLC,MLCK-P,“Rho”,Hepatic CYP Biotransformation,GP IIb/IIIa receptor activation,PGE1,PIP2,Cilostazol,西洛他唑适应症,对PCI术后高血栓风险的人群，但可用于三联抗血小板治疗对于高危人群或需要强化抗血小板治疗的情况下（如多支病变、左主干病变） 下肢PAD或间歇跛行患者（无心功能不全），西洛他唑可以改善症状、提高行走距离阿司匹林过敏或不能耐受,抗凝治疗作为ACS治疗的基础已成共识,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效,ACC/AHA 指南UA/NSTEMI 2002STEMI 2004,ACCP VII 指南 2004,PCI 指南ESC 2003ACC/AHA 2004,ESC 指南NSTE-ACS 2002,2007 ACC/AHA UA/NSTEMI抗凝治疗指南,初始的抗凝治疗： LMWH or UFH保守治疗患者：依诺肝素或UFH或磺达肝睽钠(); 可优选依诺肝素或磺达肝睽钠(a)有创性治疗：依诺肝素或UFH或比伐卢定或磺达肝睽钠,有很强的支持证据.选择保守治疗策略并且有出血风险增高的患者,优选磺达肝睽钠,低分子肝素的药理作用,是由经过解聚和分离所得的低分子量肝素片断不能灭活因子，但可灭活因子，因此抗因子：抗因子比例增大,低分子肝素与普通肝素比较,低分子肝素具有皮下注射吸收完全 生物利用度高（） 半衰期较长 出血副作用小 不需要实验室监测凝血指标标 妊娠期妇女亦可使用,ACCP关于冠心病患者的低分子肝素的临床应用,NSTE ACS 患者的急性期治疗，首选LMWH不建议对LMWH的抗凝效果进行常规监测心梗溶栓后皮下注射7天，日2次,2007 ESC and ACC/AHA NSTE ACS GuidelinesStopping Anticoagulation,Class IAAnticoagulation can be stopped within 24 hours or sooner after PCI.An alternative conservative strategy is to continue anticoagulation until the time of discharge from the hospital if enoxaparin or fondaparinux are se