肝癌放射治疗现状及进展2015

肝癌放射治疗现状及进展,段学章302医院肿瘤放疗中心,三大因素：1.慢性肝病背景，2.影像学检查结果，3.血清AFP水平,HCC诊断 临床诊断标准,满足1+2a两项或者1+2b+3三项时可以确立HCC的临床诊断,1.具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据,2.典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化（Arterial hypervascularity），而静脉期或延迟期快速洗脱(Venous or delayed phase washout )。如果肝脏占位直径2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；如果肝脏占位直径为1-2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。,3.血清AFP400g/L持续1个月或200g/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。,发现结节,直径1cm,每3个月复查US等,保持不变,病灶增大/影像学改变,进入其他按病灶大小诊断的流程必要时肝穿刺活检,慢性肝病和/或肝硬化患者（AFP+US）,直径1cm,动态增强影像学检查（多排CT/MRI扫描）,1-2cm和2种检查均无典型表现,2cm和1种检查具有典型表现,AFP,AFP,肝穿刺活检和/或DSA检查,排除肝癌,明确诊断,不能明确,影像学随访,无结节,AFP,AFP,动态增强CT或MR平扫+动态增强,有结节,无结节,典型表现,无典型表现,按病灶大小进入随访或其他诊断流程,AFP+影像学随访/2-3个月,（AFP+US）/6个月,诊断HCC，进入治疗流程,肝癌诊断程序,BCLC分期(巴塞罗那临床肝癌分期2010),二、诊断 肝癌的分期,肝癌治疗手段,手术治疗(肝切除与肝移植) 介入治疗局部消融治疗(主要包括射频、微波、冷冻消融等)放射治疗：3DCRT,IMRT,IGRT,Cyberknife, TOMO therapy其他：生物治疗 分子靶向治疗 系统化疗 中医药治疗,(1)肿瘤局限,因肝功能不能手术切除;或肿瘤位于重要解剖结构,在技术上无法切除,或拒绝手术;(2)手术后有残留病灶者;(3)需要肝脏局部肿瘤处理,否则会产生一些并发症,如胆管梗阻,门静脉和肝静脉的瘤栓,对胆管梗阻的患者可以先进行引流,缓解黄疸,再进行放疗(4)远处转移灶的处理:如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移,姑息治疗.(5)KPS70分.,原发性肝癌规范化诊治专家共识,临床肿瘤学杂志,20011,肝癌放疗适应症,Lawrence：放疗剂量达到70Gy，可以使直径大于10cm 的肝内肿瘤达到完全缓解 . 蒋国梁：放疗剂量达到5060Gy之间，肿瘤有效率达到76%。肝细胞肝癌淋巴结转移放疗54Gy就可以达到90%以上部分或完全缓解，如达到60Gy，则基本上达到完全缓解。 夏廷毅：采用全身刀治疗肝癌时，通常采用50%剂量线覆盖100%PTV，60%剂量线覆盖CTV的90%以上，70%剂量线覆盖GTV的80%以上，PTV的处方剂量3-5Gy/次，5次/周，PTV的总剂量为45-51Gy/10-17次，CTV-GTV的剂量逐渐递增为60-70Gy，甚至更高。,肝癌放疗剂量探讨,.,作者 年份 病例数 方法 放疗剂量 疗效(%),梁霞 2008 28 3D-CRT 53. 6 6. 6Gy 57 39 0 4 100 85 60,CR PR SD PD 1 2 3生存率,夏廷毅 2006 123 刀 45-50Gy/10-15次 24 69.9 35.8 30.7 (I/II期) 59 24 24(III期),陈龙华 2003 32 3D-CRT 4863Gy 87.5 12.5 100 - 97,Lawrence 1991 33 FUDR+3D-CRT 48,Cheng 1999 13 3D-CRT 40-60Gy 58 54 41,一、原发性肝癌的放疗研究,小肝癌,大肝癌,(一) 肝癌的靶区定位 不确定性主要来源: 靶区勾勒:由于图像分辨率、清晰度等原因,从CT、MRI 和模拟定位机上决定靶区时的误差; 器官移动:因呼吸、心脏搏动引起器官运动产生的不确定性。 Shimizu等采用高速MRI,50 名肝癌患者 最大值： C-C方向 3.9 cm；A-P方向 2.3 cm ；L-R 3.1 cm 平均值： C-C方向 2.1cm；A-P方向 0.8 cm ；L-R 0.9 cm,蒋国梁等: CT 和 MRI 图像融合技术来确定 GTV CT采用动脉期; MRI采用T2像;CT+MRI图象融合. PTV=5-10mm+CTV=GTV+4mm B. 主动呼吸控制装置(ABC) PTV=6mm+CTV C.电子射野影像仪(EPID)拍摄验证片(EPI). 从 CTV 到PTV 的外放边界是：C-C方向 6.0 mm；A-P方向 5.7 mm；L-R方向 5.0 mm。,王民华等:评价肝癌细胞的侵袭范围,寻找GTV-CTV的外放范围.,A:有包膜的肿瘤无微侵犯 B:无包膜无微侵犯的肝癌,MIN-HUA WANG et. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2010, 76( 2) 467476,C:超出包膜范围的肿瘤侵袭,D:无包膜的肿瘤侵犯,MIN-HUA WANG et. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2010, 76( 2) 467476,有包膜肿瘤的包膜内侵犯,MIN-HUA WANG et. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2010, 76( 2) 467476,0 70 70 47.0 0.5 2 72 1.3 0.7 6 78 4.0 0.8 9 87 6.01.0 12 99 8.1 1.3 23 122 15.4 2.0 14 136 9.4 2.7 2 138 1.3 3.0 2 140 1.3 4.0 9 149 6.0,肝癌细胞的微侵犯范围,微侵犯范围 n 积分 积分百分比,MIN-HUA WANG et. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2010, 76( 2) 467476,MIN-HUA WANG et. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2010, 76( 2) 467476,CT勾画 肿瘤体积大小与所有标本实际侵犯范围的相关性,结果: 149患者中,有79名患者的微侵犯在0.5-4mm之间,侵袭程度与低的血小板记数呈负相关,与高的AFP值,大肿瘤,门静脉侵袭和进展期TNM分期呈正相关,77例直径小于5cm的患者中,96.1%(74/77)的微侵袭小于2mm,而在AFP值小于400ug/l的90名患者中,有94.5%的微侵袭小于2mm结论:GTV-CTV的外放距离是4mm.,MIN-HUA WANG et. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2010, 76( 2) 467476,(二) 放疗计划设计的基本原则 以共面放射野为主，或加非共面野，共设置 26 个放射野。设计的原则是：射野通过肝脏的路径要短，并尽可能保护一部分正常肝脏不受任何放射剂量或较低剂量的照射。,(三) 3DCRT 和 IMRT 剂量学的比较,蒋国梁，等：29名肝癌患者,中央区域为肝癌病灶, 7个放射野聚焦于肿瘤照射;肿瘤中央的剂量为50 Gy,其外围的剂量，逐步降低分别为25 Gy和10 Gy,肝癌的3DCRT和IMRT放疗计划剂量分布的比较,3-DCRT和IMRT照射肝癌时肿瘤和正常肝脏剂量的比较,IMRT,3DCRT,50. 1 6. 2,50. 3 5. 4,p 0. 05,肿瘤量/Gy,V5 /%,V10 /%,V23 /%,MDTNL /Gy,RILD发生率/%,46 20,49 21,p = 0. 000,35 13,40 15,p = 0. 000,p = 0. 000,p = 0. 000,p = 0. 003,22 8,26 9,12 3,14 3,0. 45 0. 32,0. 57 0. 43,曾昭冲。肝癌放疗应采用何种分割剂量,中华放射肿瘤学杂志，2006，15（4）：347,常规分割适形放疗放射性肝炎的发生率和死亡率,作者 病例数 分次剂量(Gy) 总剂量(Gy) 放射性肝炎发生率(%) 死亡率(%),Liu等 76 1.8 50.4 0 0,Cheng等 89 1.8 49.96.2 19 9.0,Li等 45 1.8 50.4 20 2.2,Yamada等 19 2.0 60 0,（四）肝癌放疗应采用何种分割剂量？,Seong 等 50 1.8 50.18.3 12 2.0,曾昭冲。肝癌放疗应采用何种分割剂量,中华放射肿瘤学杂志，2006，15（4）：347,常规分割非适形放疗放射性肝炎的发生率和死亡率,作者 病例数 分次剂量(Gy) 总剂量(Gy) 放射性肝炎发生率(%) 死亡率(%),Guo等 76 1.8,2.0 30,50 0 0,Ishikura等 25 2.0 50 0 0,Seong等 30 1.8 449 0 0,Zeng等 54 2.0 50 0 0,曾昭冲。肝癌放疗应采用何种分割剂量,中华放射肿瘤学杂志，2006，15（4）：347,低分割适形放疗放射性肝炎的发生率和死亡率,作者 病例数 分次剂量(Gy) 总剂量(Gy) 放射性肝炎发生率(%) 死亡率(%),Liang等 128 4-8 53.66.6 15 12.5,Wu等 94 4-8 56 13 4.3,结论：,如果用LQ模式 将6Gy9次的低分割转化为常规分割剂量, 即可计算出, 当/介于1-2时, 正常肝组织受量相当于常规分割剂量的108-126Gy,当/介于12-16Gy，肿瘤组织受量仅66.0-69.4Gy。,低分割放疗对正常肝组织的损伤重于对肿瘤的杀伤,二、肝癌 3DCRT 和IMRE放疗的临床应用 近年来发表的肝癌放疗文献表明，放疗后肝癌的疗效有了显著的改善，不能手术的局部晚期肝癌：放疗后 3 年生存率 15-33%。,图1常规照射剂量分布,图2 三维适形放疗剂量分布,3D-CRT治疗肝癌结果a:放疗前 b:放疗后3月 c:放疗后6月 d:放疗后1年,肝癌放射治疗结果,作者（年代） 例数 1年生存率 2年生存率 3年生存率 郭守芳(2007) 144 52.6 35.1 28.9 詹必红2009) 35 57.1 - - 陆海杰(2005) 117 68.6 48.0 28.8 李 玉(2003) 41 73.2 58.7 41.9 Choi (2006) 331 65 32.5 -,适形放疗结合门静脉持续灌注化疗治疗门静脉癌栓(27例临床分析),放疗前,放疗后,放疗前,放疗后,放疗前,放疗后,JA EUN KOO等CRT+TACE治疗有下腔静脉癌栓(IVCTT)的HCC,共42例患者,患者数字 42 29平均年龄 SD (years) 548 5112 0.30男性 38 (90.5) 26 (89.7) 1.00HBsAg 活性 35 (83.3) 22 (75.9) 0.55Child-Pugh 分级 0.81 A 26 (61.9) 17 (58.6) B 16 (38.1) 12 (41.4)MeanSD MELD score 7.52.9 8.96.2 0.20血清 AFP (ng/mL) 0.81 1,000 22 (52.4) 14 (48.3) 1,000 20 (47.6) 15 (51.7)原发肿瘤体积 (cm) 10.04.0 12.93.8 0.01右心室侵袭 10 (23.8) 3 (10.3) 0.21门静脉侵袭 19 (45.2) 15 (51.7) 0.59BCLC stage* 0.80 B 15 (35.7) 12 (41.4) C 27 (64.3) 17 (58.6),特征 TACE+CRT患者数 TACE患者数 p 值,JA EUN KOO ,et al. Int J Radiation Oncology Biol. Phys., 2010,78(1), 180187,肿瘤反应 TACE+CRT患者数(共42) TACE患者数(共29例) p 值,Overall 0.01CR 6 (14.3) 0PR 12 (28.6) 4 (13.8)SD 12 (28.6) 7 (24.1)PD 12 (28.6) 18 (62.1)反应率* 18 (42.9) 4 (13.8) 0.01无进展率 30 (71.4) 11 (37.9) 0.01,JA EUN KOO ,et al. Int J Radiation Oncology Biol. Phys., 2010,78(1), 180187,TACE+ 3D-CRT治疗有下腔静脉癌栓的肝癌细胞,JA EUN KOO ,et al. Int J Radiation Oncology Biol. Phys., 2010,78(1), 180187,A:肝癌治疗前,B:肝癌介入治疗后,C:肝癌介入治疗后放疗癌栓靶区分布图,D:下腔静脉癌栓放疗后消失,上名患者3D-CRT的DVH图,JA EUN KOO ,et al. Int J Radiation Oncology Biol. Phys., 2010,78(1), 180187,TACE+ CRT治疗组的患者总生存率高于TACE治疗组,JA EUN KOO ,et al. Int J Radiation Oncology Biol. Phys., 2010,78(1), 180187,IVCTT治疗反应 (A) 和IVCTT发展组两组治疗的总的生存率的比较,JA EUN KOO ,et al. Int J Radiation Oncology Biol. Phys., 2010,78(1), 180187,年龄 0.99 (0.97-1.02) 0.69 性别 0.84 (0.33-2.13) 0.71 HBsAg 活性 1.04 (0.52-2.09) 0.92Child-Pugh class B 3.29 (1.81-5.97) 1,000 ng/ml) 1.26 (0.71-2.24) 0.43原发肿瘤体积 1.11 (1.04-1.20) 0.01右心室侵袭 1.26 (0.59-2.70) 0.55门静脉侵袭 2.97 (1.63-5.39) 0.01 2.31 (1.19-4.50) 0.01BCLC stage C 2.36 (1.24-4.49) 0.01IVCTT进展 5.06 (2.74-9.33)