C24高血压

抗高血压药 Antihypertensive Drugs,高血压,是多种原因引起的进行性心血管综合征, 可导致心脏和血管系统的功能和结构的改变;是最常见的慢性病，是可控制的疾病;在血压持续升高以前,早期高血压病变即已开始，以后相继出现心、脑、肾血管系统和其它器官损害，往往导致过早死亡。,按发病又分为:,心血管疾病的发展的不同阶段,高血压 左室肥厚 冠心病（MI、心绞痛） 心力衰竭 血脂紊乱 颈动脉增厚 肾脏损害 肾功能衰竭 糖尿病 微蛋白尿 脑卒中 吸烟 血管斑块形成 血管顺应性及 弹性降低,我国前三位死亡原因:心脏病、恶性肿瘤、脑血管病。我国总死亡的前三位危险因素:高血压、吸烟、缺乏体力活动。血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素。2003年统计，我国高血压直接医疗费为￥300亿元，脑血管病为￥263亿元，心脏病为￥288亿元。据估计我国心脑血管病每年耗费（直接医疗费和间接耗费）￥3000亿元！,高血压的危害,高血压的分类与诊断标准 (WHO,1999）,类别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 (mmHg) (mmHg) 程度,1 级高血压 140159 9099 尚无器官损伤,2 级高血压 160179 100109 已有器官损伤,（中度） 但功能尚可代偿,3 级高血压 180 110 损伤的器官功能,（重度） 已失代偿,中国高血压防治指南（国家卫生部，2005年10月）,（轻度）,肥胖： 超重： BMI25kg/m2 ； 肥胖：BMI28kg/m2 ， 腹型肥胖：腰围男 85cm；女80cm 高盐饮食: 我国北方盐摄入量15g/d， 高血压患病率较高。中度饮酒：北方饮酒量较大， 高血压患病率较高。,国际公认的高血压发病危险因素,年龄：35-74岁居民，年龄每增长10岁，冠心病发病率增高13倍，脑卒中发病率增高14倍（北京）。性别：男性发病率高于女性。吸烟：吸烟者冠心病发病的相对危险比不吸烟者增高2倍，缺血性卒中危险增高1倍，癌症死亡危险增高45%，总死亡危险增高21%。北京资料表明，吸烟总量每增加1倍，急性心肌梗死发病危险就增加4倍。 血脂异常糖尿病和胰岛素抵抗 缺少体力活动 心血管病病史,心血管病发生的其它危险因素：,高血压治疗基本要求,降低血压水平是预防脑卒中的关键坚持非药物疗法，改变不良生活方式坚持长期规范降压药物治疗,提倡健康生活方式，消除不利于心理和身体健康的行为和习惯：减重：BWI50%个体化治疗：联合用药：低剂量单药治疗疗效不满意的，可以采用两种或多种降压药物联合治疗。,单药治疗可以了解病人对各种药物的疗效和耐受性的反应，但需要时间。 联合治疗协同治疗作用，相互抵消不良反应。,神经调节：交感神经系统,体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,抗高血压药物分类,根椐药物作用部位和机制不同可分五大类1.利尿药：氢氯噻嗪2.钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平 3.肾素-血管紧张素系统抑制药 3.1 血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)：卡托普利 3.2 血管紧张素受体1阻断药(ARB)：氯沙坦 3.3 肾素抑制药：雷米克林,4.交感神经抑制药： 4.1 中枢性降压药：可乐定、利美尼定 4.2 神经节阻断药：樟磺咪芬、美加明 4.3 去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：利血平、胍乙啶 4.4 肾上腺素受体阻断药： 受体阻断药：普萘洛尔 1受体阻断药：哌唑嗪 1和受体阻断药：拉贝洛尔5.血管扩张药： 5.1 直接扩血管药：肼屈嗪、硝普钠 5.2 钾通道开放剂：米诺地尔、二氮嗪、吡那地尔 5.3 其他：吲达帕胺,一线降压药六类:,利尿药，Diuretics；RBs；CCBs；血管紧张素转化酶抑制药，ACEIs；血管紧张素受体阻断药，ARBs； 1RBs 。,Angiotensin IACEAngiotensin II1. potent vasoconstrictor- increases BP2. stimulates Aldosterone- Na+ & H2Oreabsorbtion,一、ACE Inhibitors(ACEI) and AT receptor blockers(ARB)P197,.,RAAS,CatoprilEnalaprilFosinoprilRamipril,常用ACEI,失活肽,BP,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,血管收缩,ACEI,AT1受体拮抗药,缓激肽,血管扩张,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图,BP,心室/主A肥厚,醛固酮,肾素抑制药,AT1受体激动：钠离子重吸收醛固酮释放交感激活血管收缩靶器官重塑血压上升,AT2受体激动：血管舒张生长抑制细胞凋亡NO释放抗增生。,抑制血浆与组织ACE，Ang生成，舒张A/V，外周阻力 ；缓激肽降解，促进NO和PGI2生成扩血管减弱Ang对交感神经末梢突触前膜AT受体作用，NA释放；中枢RAS，中枢交感活性外周交感活性。血管组织Ang，防止血管增生、重建，改善顺应性。肾脏组织Ang，抗利尿作用及醛固酮分泌水钠潴留。,ACEI降压机制,降压特点：（1）降压时不伴有HR，不影响CO；（2）可防止和逆转心肌与血管重建；（3）长期应用不易引起电解质紊乱、脂质代谢障碍；（4）增加肾血流量，保护肾脏。适应症： 各型高血压，尤其是伴CHF、缺血性心脏病和糖尿病肾病的高血压。能明显降低CHF和冠心病的危险。,ACEI降压特点及应用,低血压（2%）：应从小量开始；刺激性干咳（540%），因肺血管激肽、PGs所致；高血K+（抑制醛固酮生成，减少K+的流失）、肾功能受损、罕见血管神经性水肿；影响胎儿发育:对胎儿器官形成的早期（妊娠第一至第三个月）无致畸作用，但持续应用可造成胎儿死亡；久用血Zn2+、味觉、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+。,ACEI不良反应,常用品种：氯沙坦（losartan,cozaar)缬沙坦（Valsartan，diovan)厄贝沙坦（Irbesartan,avapro),血管紧张素受体阻断药 ARB,选择性阻断AT1受体阻滞Ang介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应。,血管紧张素受体阻断药 ARB,较ACEI少，仍可致头痛、头晕、低血压及高血钾，血管性水肿（罕见）。禁用于妊娠。,ARB的不良反应,与ACEI相比的优点：1）无咳嗽不良反应；2）ARB阻断 Ang生成更完全：Ang还可通过乳糜酶旁路生成，特别是心脏,有80%的Ang通过此途径生成。与ACEI相比的缺点：ACEI能增强缓激肽通过诱导NO和前列环素的心血管保护作用，ARB不能。,ARB与ACEI的比较,二、Calcium Channel Blockers,CCBsCalcium antagonists能选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流的药物。,1987年，WHO,1、选择性CCB：类：PAAs: 维拉帕米类；类：DHPs: 硝苯地平类； 类：BTZs: 地尔硫卓类；2、非选择性CCB： 类：氟桂利嗪类； 类：普尼拉明类； 类：其他类,CCB根据药物对钙通道的选择性分类,第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 心肌电生理、降血压、降低心肌耗氧量第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平，扩血管第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔，扩血管， 作用久,CCB按应用时间的先后分类,二氢吡啶类（DHPs）: 选择性作用于血管，间接舒张周围血管和降低外周阻力而发挥降压作用，是最常用的治疗高血压药物之一。非二氢吡啶类（non-DHPs）: PAAs, BTZs,对血管选择性差，不引起显著的血压下降，对心脏的窦房结、房室结有抑制作用，适用于心率增快的高血压病人。,CCB按照血管选择性的分类,1.心肌：（正）负性肌力：心肌收缩性 扩血管 血压 负性频率： 窦房结自律性、心率 负性传导： 房室传导,耗氧量,nif,CCB的药理作用2-1,2. 平滑肌：舒张 A V冠脉：供血 脑血管：脑血流量外周血管：解痉,CCB的药理作用2-2,(一)心脏疾病：1.心绞痛 2.快速型心律失常，维拉帕米是治疗室上性心动过速的首选药3.难治性充血性心力衰竭:用于其它药物无效的难治性充血性心力衰竭,主要选用DHP4.肥厚性心肌病(二)外周血管疾病：1.高血压2.外周血管痉挛性疾病：雷诺病,CCB的应用 2-1,(三)脑血管疾病：氟桂嗪、桂利嗪、尼莫地平可用于缺血性脑血管疾病，如脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑血栓形成、脑栓塞，也可用于脑外伤后遗症、眩晕症及偏头痛。(四)其它： 对肺动脉高压及支气管哮喘等有一定疗效。,CCB的应用 2-2,1. 颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘；2.低血压和心肌缺血及心绞痛（nif）、心动过缓和房室传导阻滞（ver、dil）。,CCB的不良反应,1.口服吸收好，起效快、强；2.对代谢无不良影响;3.松弛A平滑肌，对V影响小；4.对高血压者降压显著，对正常人无作用。5.可用于各类高血压，特别是老年、合并冠心病心绞痛、合并外周血管病变、合并糖耐量异常及肾损害者。预防脑卒中。,CCB的降压特点,dil,ver:心脏传导阻滞nif:1、踝部水肿，头痛，面部潮红；2、久用反射性心率 ，CO(可合用RB)，血浆肾素活性;3、作用短暂，可致血压剧烈波动,CCB的不良反应,氨氯地平 Amlodipine (Norvasc,络活喜, 第三代DHPs),【降压特点】对血管平滑肌选择性更强; 2. 口服吸收率及生物利用度更高（90%）； 起效和缓，渐进降压，疗效维持久（t1/2=4050h)；3. 不增加交感活性； 4. 轻中度高血压。,新的CCB,三、利尿药 Diuretics P256,利尿药(Diuretics )：直接作用于肾脏，促进水和电解质排泄，增加尿量。脱水药(Dehydrants )：提高血浆渗透压，使组织脱水。,广西医科大学药理学教研室，焦杨,尿的生成,肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收肾小管和集合管的分泌,肾小球每天滤过180升（125ml/min) , 形成原尿；但从尿道最终排出1-2升尿液。,广西医科大学药理学教研室，焦杨,利尿药作用的生理基础,6570,2030,10,广西医科大学药理学教研室，焦杨,利尿药的分类,类别 药物 作用部位高效 呋塞米髓袢升支粗段 high efficacy furosemide(Na+/K+/2CI- )中效 噻嗪类 远曲小管近端 moderate thiazide (NaCl ) 弱效 螺内酯 远曲小管和集合管 low spironolactone(Na+-K+ 交换)乙酰唑胺近曲小管 acetazolamide ( 抑制CA),高效利尿药High-ceiling diuretics,呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸，速尿）：最常用布美他尼（bumetanide） ：作用最强依他尼酸（ etacrynic acid，利尿酸）：耳毒性高,1.利尿：1.1 抑制髓袢升支粗段髓质部和皮质部对Cl的主动再吸收和Na的被动再吸收,肾脏稀释功能降低(主要)；1.2 再吸收到髓质间液的NaCl减少,髓质高渗状态降低,尿的浓缩功能受抑制, 集合管尿液中水的再吸收减少。2.扩张血管： 2.1 扩张肾动脉，增加肾血流量（与促进PGs的合成有关)。 2.2 扩张全身小静脉，增加心力衰竭患者静脉容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。,作 用,【临床应用】,1. 严重心、肝、肾性水肿 一般水肿不作首选，多用于其它利尿药无效的各种顽固性水肿。 2. 急性肺水肿和脑水肿： 通过利尿和扩张血管,减少血容量和细胞外液进而减少回心血量。常用呋塞米。3. 肾功能衰竭；4. 加速毒物排出： 苯巴比妥、水杨酸类、溴化物急性中毒时的解毒。5. 急性高血钙。,不良反应,1.水与电解质紊乱：低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症2.高尿酸血症：可诱发或加重痛风 体液减少，尿酸重吸收增多；与尿酸竞争排泄。3.耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋4.其他：胃肠道反应、皮疹、骨髓抑制。,耳毒性 呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，依他尼酸最易引起，且可发生永久性耳聋。 组织学检查发现耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如Na、Cl浓度的升高等可能与耳毒性有关，耳毒性主要发生在肾衰者,使用高剂量利尿药时。 布美他尼的耳毒性最小，为呋塞米的1/6，对听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。,药物相互作用,1.氨基苷类加重耳毒性；2.一、二代头孢菌素加重肾毒性，与尿酸竞争排泄，可诱发或加重痛风；3.阿司匹林、双香豆素、华法林竞争血浆蛋白结合易导致出血；4.糖皮质激素易致低血钾。,中效利尿药,噻嗪类： 氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪RB，CCB利尿剂；预防CHF：利尿药其他类；延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全：ACEI/ARB其他类；改善左室肥厚(LVH)：ARBRB；延缓颈动脉粥样硬化：CCB利尿药/RB；复合事件：CCB+ACEI RB+利尿剂 。 不同类降压药在某些方面的可能的相对优势仍有争议，尚需进一步的研究。,一些多中心研究提示：,高血压相关危险因素的治疗,1) 降脂治疗：他汀类。2）抗血小板治疗：阿司匹林,特殊人群的降压治疗,老年人（60岁）特点：常有危险