急性呼吸窘迫综合征的药物治疗

第八章急性呼吸窘迫综合征的药物治疗 第八章 急性呼吸窘迫综合征的药物治疗急性肺损伤 ALI 急性呼吸窘迫综合 征 ARDS 是一种常见的危重病 病死率极高 严重威胁重症患者的生命并影响其生 存质量 ALI ARDS 指机体遭受心源性以外的各种肺内外致病因素 如严重感染 创 伤 休克等 打击所致的急性 进行性缺氧性呼吸衰竭 是全身炎症反应综合征 SIRS 在肺部的表现 临床表现为顽固性低氧血症 呼吸窘迫 胸部 X 线显示双肺 弥漫性浸润影 后期多并发多器官功能障碍综合征 MODS 临床上对 ALI ARDS 的 治疗除积极治疗原发病外 仍以机械通气为主要治疗手段 而药物治疗仅为辅助治疗 包括糖皮质激素 肺泡表面活性物质 血管扩张剂等 目前仅有肺保护通气策略降低 ALI ARDS 死亡率的临床试验的证据 而药物治疗的疗效争议较大 许多药物仍处于 临床试验中 所以需要特别说明的是 ALI ARDS 的药物治疗没有 选择原则 而仅仅 是建议 相关药物 一 糖皮质激素 简称激素 1 甲泼尼龙 Methylprednisolone 甲强龙 为人工合成糖皮质激素 抗炎作用强 对钠潴留作用微弱 2 氢化可的松 Hydrocortisone 可的索 皮质醇 本品为一种天然糖皮质激素 现已人工合成 二 肺泡表面活性物质 注射用牛肺表面活性剂 Calf Pulmonary Surfactant for Injection 珂立苏 本品 是从健康新生小牛肺中分离提取的肺表面活性物质 主要组分包括磷脂 胆固醇 甘 油三酯 游离脂肪酸和少量肺表面活性物质蛋白 SP B 和 SP C 其中总磷脂不少 于 80 卵磷脂不少于 55 蛋白含量为 1 2 三 血管扩张剂 1 一氧化氮 Nitric oxide NO 为一种血管内皮衍生性舒张因子 广泛参与生理 调节的重要内源性递质 2 前列腺素 E1 Prostaglandin E1 PGE1 前列地尔 凯威捷 凯时 为一种花生 四烯酸的衍生物 PGE1 不仅是血管活性物质 还具有免疫调节作用 可抑制巨噬细胞 和中性粒细胞的活性 发挥抗炎作用 3 PGI2 Prostaglandin I2 依前列醇 前列环素 前列腺素 I2 为体内广泛存在的 强效血管舒张剂 主要由分布在内皮细胞微粒体内的花生四烯酸产生并释放出来 具 有高度生物活性 四 N 乙酰半胱氨酸 N Acetylcysteine 商品名富露施 N 乙酰半胱氨酸为左旋半胱氨酸的天然衍生物 分子内含有活跃的巯基 具有很 强的抗氧化作用和黏痰溶解作用 五 蛋白酶抑制剂 乌司他丁 Ulinastain 为健康成年男性新鲜尿液中分离提取的一种糖蛋白 由 143 个氨基酸组成 是一种广谱蛋白酶抑制剂 注意事项 一 糖皮质激素 1 甲泼尼龙 片剂 2mg 片 4mg 片 用法 口服 开始每日 16 24mg 分 2 次 维持量 4 8mg 针剂 20mg 支 40mg 支 用法 大剂量冲击 每日 30mg kg 分 4 次给药 静滴或静注 连续 2 4 天 中小剂量 5mg kg d 建议 每日 2mg kg 分次给药 静滴或静注 连续 14 天 以后逐渐减量 2 氢化可的松 片剂 20mg 片 用法 每日剂量 20 30mg 清晨服 2 3 午餐后服 1 3 有应激情况时 应适当加 量 可增至每日 80mg 分次服用 针剂 10mg 支 25mg 支 50mg 支 100mg 支 用法 每次 100 200mg 与 0 9 氯化钠注射液或 5 葡萄糖注射液 500ml 混合均 匀后静脉滴注 一般 3 5 天 不良反应及注意点 1 本类药物在应用时 必须严格掌握适应证 防止滥用 避免发生不良反应和 并发症 2 糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显不良反应 不良反应多发生在 应用药理剂量时 与疗程 剂量 用药种类 用法及给药途径等有密切关系 大剂量 或长期应用本类药物 可引起肥胖 痤疮 体重增加 下肢浮肿 紫纹 易出血倾向 创口癒合不良 月经紊乱 肱或股骨头缺血性坏死 骨质疏松及骨折 肌无力 肌萎 缩 低血钾综合征 胃肠道刺激 恶心 呕吐 胰腺炎 消化性溃疡或穿孔 青光眼 白内障 良性颅内压升高综合征 糖耐量减退和糖尿病加重以及儿童生长抑制等 另 外可出现精神症状 如欣快感 激动 谵妄 不安 定向力障碍 也可表现为抑制 3 并发感染为肾上腺皮质激素的主要不良反应 以真菌 结核菌 葡萄球菌 变形杆菌 铜绿假单胞菌和各种疱疹病毒为主 而感染本身为 ARDS 的主要病因 另 外 ARDS 患者需要长期机械通气以及许多有创检测 如中心静脉导管等 本身易并发 感染 所以应用大剂量激素时应该必须同时予以有效的抗生素治疗 密切观察病情变 化 在短期用药后应迅速减量 停药 4 ARDS 患者 尤其是合并重症感染者 往往存在肾上腺皮质功能不足倾向 所以长期使用时 停药时应该逐渐减量 不宜骤停 以免复发或加重肾上腺皮质功能 不足 5 应用激素后往往引起血糖升高 而 ALI ARDS 患者常合并高血糖 应激或重 症感染 高血糖本身是导致死亡的独立危险因素 所以应注意检测血糖 采取强化胰 岛素治疗 6 孕妇应慎用或禁用 妊娠期间特别是妊娠早期使用可能影响胎儿发育 有可 能导致多发性畸形 小儿如长期使用肾上腺皮质激素 也须十分慎重 二 注射用牛肺表面活性剂 针剂 70mg 支 用法 目前肺表面活性剂主要用于新生儿 ARDS 在成人 ARDS 中经验不多 仍 然处在临床试验阶段 对其疗效以及具体用法 剂量等争议不一 本品仅可用于气管 内给药 首次给药范围可在 40 100mg kg 出生体重 如能早期及时用药 70mg kg 多 数病例即可取得良好效果 病情较重 胸片病变明显 动脉血氧分压较低 或有并发 症的病例 偏大剂量可有更好效果 总剂量分 4 次 按平卧 右侧卧 左侧卧 半卧 位顺序注入 每次注入时间约为 10 15 秒 注入速度不要太快 以免药液呛出或堵塞 气道 每次给药间隔加压给氧 频率 40 60 次 分钟 1 2 分钟 注意勿气量过大以 免发生气胸 注药全过程约 15 分钟 给药操作应由 2 名医务人员合作完成 注药过 程中应密切监测患儿呼吸循环情况 肺部听诊可有一过性少量水泡音 不必做特殊处 理 给药后 4 小时内尽可能不要吸痰 给药次数 多数通常只应用 1 次即可 如患儿 呼吸情况无明显好转 必要时在第一次用药后 12 24 小时 至少 6 小时 可应用第 2 次 重复给药最多应用 3 次 剂量与首次给药相同 不良反应及注意点 1 临床上给药过程中由于一过性气道阻塞可有短暂的血氧下降和心率 血压波 动 发生不良反应时应暂停给药 给以相应处理 病情稳定后再继续给药 2 给药后肺顺应性可在短时间内好转 应及时调低呼吸机通气压力 以免发生 肺通气过度或气胸 吸入氧浓度也要根据血氧变化相应调整 在临床试验中用药 3 天 后血液生化检查 结果显示本品对肝 肾功能无重要影响 3 表面活性物质减少只是 ARDS 的一个因素 因此补充肺表面活性剂并不能解 决 ARDS 患者的所有问题 据统计 应用肺表面活性剂治疗的 ARDS 患儿 50 75 有即刻持久反应 10 20 有暂时效果 另外 15 25 对治疗无反应 特别是极低 体重儿 肺成熟度除肺表面活性物质外尚有肺血管和肺结缔组织等方面问题 窒息患 儿常见仅具有暂时效果 此外 给药开始的时间 剂量 呼吸机的调节 产前母亲是 否应用激素都会影响治疗效果 给药后病情改善不明显时要考虑呼吸窘迫的其他原因 如气胸 动脉导管重新开放等 4 肺表面活性剂适用于新生儿 ARDS 在成人 ARDS 中目前一般不推荐使用 三 血管扩张剂 1 一氧化氮 NO 气体 用法 目前没有统一固定的用法 一般以增加氧合为目标 动脉血氧分压增加 20 其浓度以 ppm 百万分之一 表示 从低浓度开始逐渐增加浓度 一般从 1 25ppm 或 2 5ppm 开始 浓度一般不超过 80ppm 每次吸入 10 30 分钟 疗程不定 短则 17 小时 长则 28 天 不良反应及注意点 1 NO 本身无毒性 但与氧生成有毒的 NO2 可导致肺损伤 2 吸入一氧化氮与血红蛋白结合生成亚硝基血红蛋白 迅速氧化成高铁血红蛋 白 高铁血红蛋白的浓度过高造成氧离曲线左移 从而导致组织缺氧 3 吸入一氧化氮后支气管肺泡灌洗液中肺表面活性物质减少 活性下降 4 部分患者吸入 NO 治疗一段时间后终止吸入会产生反跳现象 5 一氧化氮吸入气体装置存在以下问题 吸入一氧化氮进行治疗时不同的患 者和不同的疾病需要不同的浓度 而且应随患者的呼吸状态而改变 目前此类装置这 种功能很不完善 需要通过监测系统来调节一氧化氮吸入浓度 费时 费力 而且容 易引起 NO NO2 中毒 监测系统只能监测 NO NO2 的浓度而未设计信号反馈系统进 行自动调节 所以很难提供高准确度的一氧化氮治疗气体 几乎所有系统都未能根据 治疗效果调节一氧化氮的供给量 难以保证患者实际所需的一氧化氮供给量 与呼 吸机周期的同步性差 多数一氧化氮供气系统由于控制器的灵敏度较低 产生一氧化 氮吸入系统与呼吸机同步工作时的时滞误差 而且在联机工作时操作极不方便 6 尽管给予大剂量的吸入 NO 500 1 000ppm 是致命的 动物研究发现吸入 400ppm 以下的 NO 持续 6 个月 肺毒性很低 2 PGE1 粉针剂 20 g 支 用法 动脉输注 开始每公斤体重 每秒注射 0 1 g kg 5 10 秒后可提高到 0 15 0 2 g kg s 再过 5 秒后增至 0 2 g kg s 不良反应及注意点 1 有头痛 食欲减退 腹泻 低血压 心动过速 针刺部位局部肿胀 疼痛 发红及发热等 2 妊娠及哺乳期禁用 3 药液必须新鲜配制 3 PGI2 针剂 500 g 支 用法 一般静脉滴注给药 滴注每分钟 2 16ng kg 一般不超过每分钟 30ng kg 雾化吸入 每分钟 10 20ng kg 不良反应及注意点 1 静脉滴注速度超过每分钟 10ng kg 时 可出现头痛 腹部不适 高血糖等 2 超过每分钟 20ng kg 时 可出现血压下降 心律减慢 甚至晕厥 有出血倾 向者禁用 3 与吸入型 NO 不同 PGI2 的浓度和吸收剂量都不容易准确测量 并且到达肺 泡腔的 PGI2 雾化分数与所用的雾化器密切相关 所以在计算 PGI2 用药剂量时除了要 考虑肺泡腔外的无效剂量 还要注意所用雾化器的参数 四 N 乙酰半胱氨酸 泡腾片 600mg 片 用法 泡腾片成人 600mg 每日 1 次 急性病症的疗程为 5 10 天 慢性病症的 病人可根据具体情况服用数月 颗粒剂 100mg 包 200mg 包 用法 颗粒剂成人 200mg 每日 2 次或 3 次 儿童 100mg 每日 2 次或 3 次 急 性病症的疗程为 5 10 天 慢性病症的病人可根据具体情况服用数月 不良反应及注意点 1 偶见恶心 呕吐 罕见皮疹和支气管痉挛等过敏反应 2 温水冲服 40 开水冲服会影响疗效 另外 最好间隔几分钟后服用 其他药物 五 蛋白酶抑制剂 乌司他丁 粉针剂 2 5 万 U 支 5 万 U 支 10 万 U 支 用法 每次 10 万 U 溶于 500ml5 葡萄糖注射液或 0 9 生理盐水注射液中静脉滴 注 每次静滴 1 2 小时 每日 1 3 次 或每次 10 万 U 溶于 2ml0 9 生理盐水注射 液中 每日缓慢静脉推注 1 3 次 并可根据年龄 症状适当增减 不良反应及注意点 1 不良反应包括 血液系统 偶见白细胞减少或嗜酸性粒细胞增多 消化 系统 偶见恶心 呕吐 腹泻 偶有 AST ALT 上升 注射部位 偶见血管痛 发 红 瘙痒感 皮疹等 偶见过敏 出现过敏症状应立即停药 并适当处理 2 有药物过敏史 对食品过敏者或过敏体质患者慎用 3 本品用于急性循环衰竭时 应注意不能代替一般的抗休克疗法 输液 吸氧 外科处理 抗生素等 休克症状改善后即终止给药 4 本品溶解后应迅速使用 5 对孕妇和可能妊娠妇女应根据病情判断需要慎用 哺乳妇女如必须使用应避 免哺乳 6 儿童用药的安全性尚未确定 高龄患者应适当减量 建议 一 激素 激素在 ALI ARDS 的使用难点在于时机以及剂量问题 使用激素的时机主要集中 于以下几种情况 对于高危人群的预防使用 目前的研究已证实 对高危人群早期 预防使用激素不能够预防 ALI ARDS 的发生 早期大剂量短程治疗 尽管在 ARDS 早期阶段存在强烈的炎症活化 但是早期应用大量激素也不能纠正失控的炎症 反应以及改善预后 难治性 ARDS 的后期治疗 有研究观察中等剂量激素治疗 ARDS 预后 发现在 ARDS 发生 7 天以上使用中等剂量激素虽然能够改善 28 天的氧合 提高肺顺应性 减少感染以及感染性休克的发生等 但是增加了 60 天及 180 天的病死 率 提示激素能够改善早期的心肺功能 但却会增加晚期的病死率 考虑到早期大 剂量激素治疗的失败 人们又在探索早期给予小剂量激素能否改善预后 研究发现对 感染性休克合并 ARDS 患者 早期应用小剂量激素能够提高感染性休克合并 ARDS 中 肾上腺皮质功能激发实验无反应者的预后 但是对于肾上腺皮质功能激发实验有反应 者以及感染性休克不合并 ARDS 者无益 提示补充外源性激素不仅仅是抗炎作用 而 且起到激素补充 替代 作用 总之 目前国内外指南均不常规推荐应用糖皮质激素来预防和治疗 ARDS 二 肺泡表面活性物质 1 本品仅可用于气管内给药 2 本品的应用要在有新生儿呼吸急救经验的医师指导下进行 并严格遵守有关新生 儿急救规范的操作规程 本品的应用只有在完善的新生儿综合治疗和有经验的呼吸急 救工作基础上才能成功 特别是呼吸机的应用 3 为使本品的混悬液均匀 加水后有时需振荡较长时间 10 分钟左右 但勿用强 力 避免产生过多泡沫 有少量泡沫属正常现象 注意勿将混悬液中的小颗粒注入气 管 可用 4 号细针头吸取药液 4 给药前要拍胸片证实气管插管的位置适中 勿插入过深 以防药液只流入一侧 同时要保持气道插管的通畅 必要时予以吸引 5 准备用本品治疗的 ARDS 患儿 给药前应用呼吸机的参数宜偏低 注意压力勿 过高 因表面活性物质缺乏的肺 很容易因肺强制扩张而损伤 给药后呼吸机的调节 视病情而定 大致呼吸频率在 40 60 次 分钟 吸气时间 0 5 秒左右 6 给药后肺顺应性 几分钟到 1 小时 很快好转 应及时检查血气 调整呼吸机参 数 压力 氧浓度 以免通气过度或血氧过高 因此 尽管早期补充肺泡表面活性物质有助于改善氧合 但不能将其作为 ARDS 的常规治疗手段 有必要进一步研究 明确其对 ARDS 预后的影响 三 血管扩张剂 NO 1 NO 一般通过呼吸机管道给药 也可以通过面罩以及鼻导管 2 限制 NO 和高浓度的氧混合吸入可以减少 NO2 的形成 应用过程中需准确 持续地监测 NO 及 NO2 浓度 并监测高铁血红蛋白浓度以防高铁血红蛋白症 Griess 反应可以用来监测吸入混合气体中 NO 浓度可以精确到 ppm parts per million 百万 分之一 如果使用更精密的化学发光法监测可以精确到 ppb parts per billion 十亿分 之一 3 目前临床上尚没有可靠的影像或生理参数来预计 ALI ARDS 中吸入 NO 的反 应 且随着临床过程的变化 对 NO 的反应也随之改变 有试验研究了 NO 的剂量关 系 0 100ppm 发现 10ppm 吸入 NO 氧合改善最佳 而大剂量 NO 吸入导致氧合恶 化 这些观察说明对于接受 NO 治疗的患者应该至少每隔 2 天给予 NO 浓度滴定以使 其达到治疗的目标 4 临床上要推广一氧化氮吸入治疗 改进一氧化氮吸入系统 使一氧化氮吸入 系统操作更加简单 患者及家属容易接受 且向智能化方向发展才会有前途 5 临床上吸入 NO 可使 ARDS 患者氧合改善 但是效果也往往在开始吸入的 24 48 小时内 且不能降低 ARDS 的病死率 因此 吸入 NO 不宜作为 ARDS 的常规 治疗 仅在一般治疗无效的严重低氧血症时可考虑使用 如果使用不当 可能会导致 肾功能损害 四 其他 ALI ARDS 的药物治疗主要集中在激素 血管扩张剂 尤以吸入性 NO 以及外源 性肺泡表面活性物质替代疗法 而其他的药物如蛋白酶抑制剂 重组人活性蛋白 C 大剂量氨溴索 环氧化酶抑制剂 己酮可可碱 Pentoxifylline 及其衍生物利索茶碱 酮康唑 鱼油等 仅仅停留在理论以及临床试验中 指南均未常规推荐使用 张根生沈华浩 参 考 文 献 1 陈新谦 金有豫 汤光 等 新编药物学 第 16 版 北京 人民卫生出版社 2007 2 中华医学会重症医学分会 急性肺损伤 急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南 2006 中国危重病急救医学 2006 18 706 710 3 沈华浩 张根生 从炎症本质看急性肺损伤 急性呼吸窘迫综合征 中华急诊医学杂 志 2006 15 965 966 4 孙芳 陈美云 急性肺损伤 急性呼吸窘迫综合征药物治疗进展 国际呼吸杂志 2006 26 813 816 5 Adhikari N Burns KE Meade MO Pharmacologic treatments for acute respiratory distress syndrome and acute lung injury systematic review and meta analysis Treat Respir Med 2004 3 307 328 6 Agarwal R Nath A Aggarwal AN et al Do glucocorticoids decrease mortality in acute respiratory distress syndrome A meta analysis Respirology 2007 12 585 590 7 Meduri GU Golden E Freire AX et al Methylprednisolone infusion in early severe ARDS results of a randomized controlled trial Chest 2007 131 954 963 8 Hudson LD Hough CL Therapy for late phase acute respiratory distress syndrome Clin Chest Med 2006 27 671 677 9 Fernandes ABS Zin WA Rocco PRM Corticosteroids in acute respiratory distress syndrome Br J Med Biolog Res 2005 38 147 159 10 Steinberg KP Hudson LD Goodman RB et al Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome N Engl J Med 2006 354 1671 1684 11 Kesecioglu J Haitsma J J Surfactant therapy in adults with acute lung injury acute respiratory distress syndrome Cur Opin Crit Care 2006 12 55 60 12 Spragg RG Lewis JF Walmrath HD et al Effect of recombinant surfactant protein C based surfactant on the acute respiratory distress syndrome N Engl J Med 2004 351 884 892 13 Griffiths MJD Evans TW Inhaled Nitric Oxide Therapy in Adults N Engl J Med 2005 353 2683 2695 14 Adhikari NK Burns KE Friedrich JO et al Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury systematic review and meta analysis BMJ 2007 334 779 886 15 Angus DC Clermont G Linde Zwirble WT et al Healthcare costs and long term outcomes after acute respiratory distress syndrome A phase III trial of inhaled nitric oxide Crit Care Med 2006 34 2883 2890 16 Vincent JL Brase R Santman F et al A multi centre double blind placebo controlled study of liposomal prostaglandin E1 TLC C 53 in patients with acute respiratory distress syndr