糖皮质激素在风湿疾病中的合理应用

糖皮质激素在风湿性疾病中的应用,Jiangsu Province HospitalDepartment of Rheumatology张 缪 佳,糖皮质激素临床使用的发展,糖皮质激素临床使用的现状和问题,有关CHANGE活动,糖皮质激素(Glucocorticoids, GCs)的临床应用史,1935年E. Kendall 得到小牛 GCs 结晶1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett 首次合成了 可的松(Cortisone)1948年GCs开始用于临床(Addisons病，Mayo Clinic) 1950年Kendall获诺贝尔奖1956年合成的糖皮质激素达7000种之多,地域之间，不同级别医院之间也存在着在认识上和临床实践中的巨大差异,糖皮质激素临床使用的现状和问题,CHANGE是规范糖皮质激素使用的继续医学教育（CME）活动中文名：中国全国糖皮质激素教育活动英文名： China National Glucocorticoid Education”缩写：CHANGE, 意为“改变”,在中华医学会内科学分会倡议和组织下“”活动在全国范围内全面展开,CHANGE活动目标,了解激素的作用原理，适应与禁忌症了解常见疾病激素的用法、用量了解激素常见的不良反应及其处理了解不同激素的区别,以内科医生为主的医师,CHANGE活动的目标人群,从而改变临床激素使用不规范的现状,CHANGE活动的核心要旨,CHANGE活动组织,各级医院各个级别的内科及相关学科医生，尤其是中低年资的内科医师活动将从大城市开始，随着项目的深入，逐步向基层医院推进。,CHANGE活动覆盖,在项目前期立项、课件准备完成后，考虑安排至少一次讲者培训（TTT，Train-The-Trainer），至少15场大课堂授课，以及大量的基于医院、科室的小规模会议。,CHANGE活动形式,由中华医学会内科分会牵头主办，辉瑞公司协办辉瑞公司将提供活动的费用参会医生主要由学会邀请，辉瑞公司同时协助邀请。,CHANGE活动总览,CHANGE项目核心专家组成员,组长：沈 悌 顾问：王海燕专家组成员：曾小峰刘又宁 曾正陪赵明辉施光峰厉有名李大魁江 滨,授课内容A 糖皮质激素的药理学基础、作用原理、适应征与禁忌症B 糖皮质激素应用中常见的药物不良反应及对策 C 不同糖皮质激素的不同剂型和特点 D 各专科的应用 1 糖皮质激素在感染疾病中的合理应用 2 糖皮质激素在呼吸系统疾病中的合理应用 3 糖皮质激素在风湿免疫系统疾病中的合理应用 4 糖皮质激素在肾脏疾病中的合理应用 5. 糖皮质激素在消化疾病中的合理应用 6 糖皮质激素在内分泌疾病中的合理应用 7 糖皮质激素在其他内科疾病中（血液）的合理应用,CHANGE网络教育中心/09/0415/310032610.html,肾上腺 - 组织结构,肾上腺皮质由外向内可分为：球状带（合成盐皮质激素）束状带（合成糖皮质激素）网状带（合成性激素）,皮质,肾上腺皮质激素的基本原料为胆固醇：主要来自血液。由于肾上腺皮质各层细胞内存在的酶系不同，因此合成的皮质激素也不相同,糖皮质激素的调节,GCs的分泌通过 下丘脑（CRH） 脑垂体（ACTH） 肾上腺皮质 (HPA轴)的调节。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。,肾上腺皮质激素分类,按激素来源分类天然肾上腺糖皮质激素 氢化可的松（皮质醇、可的松）人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素 醋酸可的松(cortisone acetate) 可的松(cortisone, 考的松,皮质素) 醋酸泼尼松(prednisone acetate,强的松) 泼尼松龙(prednisolone, 强的松龙, 氢化泼尼松) 甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙) 曲安西龙(triamcinolone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安缩松) 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide, 氟轻松, 肤轻松)等 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、 倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍,糖皮质激素的生理效应,糖代谢蛋白质代谢脂肪代谢水盐代谢对钙的影响,糖皮质激素的生理效应 - 糖代谢,糖代谢 能促进糖原异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使血糖升高，因而得名糖皮质激素。同时，可使肝糖原、肌糖原合成增加。,肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病, 缺乏则可发生低血糖反应,使肝外组织蛋白质分解代谢加强，蛋白质合成抑制，血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成负氮平衡。大量长期应用会造成生长缓慢、肌肉消瘦、创伤难愈、皮肤变薄等。,糖皮质激素的生理效应 - 蛋白质代谢,糖皮质激素抑制蛋白合成的作用多出现在长期大量应用时，在儿童及创伤病人表现得尤为明显，能使生长发育延迟、肌萎缩、骨质疏松和伤口愈合不良。,大剂量长期应用会升高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，分解的脂肪重新分布在脸、上胸、颈背、腹及臀部，形成水牛背、满月脸的向心性肥胖。,糖皮质激素的生理效应 - 脂肪代谢,有较弱的盐皮质激素样作用，长期大量应用通过作用于盐皮质激素受体，显示保钠排钾作用。合成的激素该作用很弱。在继发性醛固酮增多症时，糖皮质激素有抗醛固酮和拮抗抗利尿激素的作用，显示排钠利尿的功效。,糖皮质激素的生理效应 - 水盐代谢,低血钙,糖皮质激素的生理效应 - 对钙的影响,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用,疾病的炎症介质,糖皮质激素的作用,胞浆中的激素受体（cGR）介导 GC-GR复合物调节基因转录经典途径 GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体,糖皮质激素的作用机制,抗炎作用 - 机制,AP=Actived Protein激活蛋白,皮质类固醇的作用机理,糖皮质激素作为抗炎药物,下调促炎因子：IL-1、IL-1淋巴毒素IL-8IFN-、IFN-Mcp24.,上调抑制促炎因子：TGF-IL-10、IL-10RIL-1R,抑制炎症,糖皮质激素免疫抑制,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应,GC-GR复合物介导的非基因作用与HSP90等胞浆蛋白结合快速抑制内皮NO合酶（eNOS）细胞膜受体(mGR)介导的生化效应类风湿关节炎活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人，推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关。mGR通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路。,Frank Buttgereit 研究小组于1998年提出了一项新的假说认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为： 大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+ 浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实,A new hypothesis of modular glucocorticoid actions. Steriod treatment of rheumatic diseases revisted. Arthritis Rheum 1998;41:761-7,大剂量GC快速起效的生化效应,生理及应激浓度GC的作用由GRH介导 (GRH的Kd为10-8 10-9 M)病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等危重病人) GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效GR严重减少降至低于正常一半时，须通过GRL才能满足机体的需要，血浆GC应达到10-6 mol/L数量级，因此须给予大剂量GC,大剂量糖皮质激素和低亲和力受体,当TA浓度100nmol/L时，特异结合又有显著增加 Scatchard图呈上凹曲线，可分解为高、低亲合力两类结合部位,大鼠肝胞液存在低亲和力糖皮质激素结合位点,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,利用激素的抗炎、免疫抑制作用治疗多种疾病自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基本治疗自身免疫相关性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病和淀粉样变等疾病过敏性疾病 急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,器官移植排异反应异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗严重感染或炎性反应严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时，都要注意严格掌握适应证,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,预防某些炎性反应后遗症早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等抗休克广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，可补充性应用肾上腺糖皮质激素类药物治疗血液系统疾病特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血、粒细胞减少症等作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,内分泌性疾病补充或替代治疗 治疗原发性或继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症 生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗 增加剂量可作为肾上腺皮质功能减退症的危象治疗 治疗合成肾上腺糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病 各型先天性肾上腺皮质增生症 21-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶缺陷,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,内分泌性疾病 诊断试验用药大、小剂量地塞米松抑制试验 用于库欣综合征(皮质醇增多症)的诊断、病 因诊断和鉴别诊断地塞米松-醛固酮抑制试验： 用于糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症的鉴别诊断 甲状腺疾病治疗甲状腺危象、严重的Graves眼病、亚急性非化脓性甲状腺炎高钙血症,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,眼病虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎皮肤疾病重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患肾脏疾病新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等其他疾病结节病、脑水肿、高钙血症、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化等；局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等,肾上腺盐皮质激素类药物适应证,重症原发性肾上腺皮质功能减退症 除用肾上腺糖皮质激素类药物替代治疗外，在有严重盐皮质激素效应不足如低钠血症时需加用肾上腺盐皮质激素类药物如去氧皮质酮或氟氢可的松进行联合治疗。 低肾素性低醛固酮综合征自主神经病变所致的体位性低血压,所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可用糖皮质激素来控制疾病活动 ，常见的有： 系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎其他风湿性疾病.,应用糖皮质激素的风湿性疾病,糖皮质激素用法,小量 30mg/日强的松/甲泼尼龙疾病活动期冲击量 1000mg/日甲泼尼龙 病情危重,糖皮质激素用法,晨一次服；隔日给；每周3-5日间歇给；必要时每日分次给,全身局部,注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害,大剂量糖皮质激素冲击疗法,1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙（MEP）MEP 1g/d3d，临床反应可持续412周,大剂量糖皮质激素在SLE中的应用,静脉冲击(IV) MEP适应征,适用于有器官和/或危及生命临床表现的SLE， 如: 神经精神狼疮 肺出血 严重血液疾患 心肌病变 血管炎 急性肾功能损害等,SLE,IV MEP快速抑制免疫和炎症反应(1),一项双盲、安慰剂对照研究，25例活动性SLE患者在常规接受口服强的松的基础上应用IV MEP冲击治疗，随访6个月与安慰剂组相比，IV MEP冲击后前2周全身症状明显改善，但1月后即无差别；治疗组低补体血症快速缓解，其他实验室指标无差别,A double blind, placebo controlled trial of intravenous methylprednisolone in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1988;47:496,SLE,IV MEP快速抑制免疫和炎症反应(2),不良反应轻微，两组间发生率无差别结论: IV MEP在常规口服激素剂量的基础上抑制活动性SLE的免疫和炎症反应，相对安全，但作用不持久,A double blind, placebo controlled trial of intravenous methylprednisolone in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1988;47:496,SLE,IV MEP在SLE中的疗效,IV MEP具有明显的抗炎症和免疫抑制作用静脉冲击MEP会快速抑制SLE患者的免疫反应，在2周内临床症状改善、抗dsDNA下降、C3水平回升这些作用在临床试验中被证实对SLE，尤其LN有效,SLE,MEP及CTX静脉冲击联合治疗血管炎,8例血管炎患者，外周神经系统受累接受MEP 1g/d/3d+CTX 1g/1d5例病情改善，2例无变化，1例死亡在病程短、接受3-4次冲击治疗的患者疗效好,Intravenous therapy with methylprednisolone and cyclophosphamide in vasculitis of peripheral nervous system. Evaluation of 8 patients. Arq Neuropsiquiatr. 1998;56:274,MEP冲击治疗的不良反应,IV MEP出现的不良反应：大多数为感染低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大标准用法1g/d3d可引起严重感染并发症,Intravenous pulses of methypredisolone for systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2003;32:370,静脉冲击(IV)MEP适应证,风湿性疾病只有在危重或难治性的情况下才选用大剂量糖皮质激素冲击疗法。,！,糖皮质激素在RA中的应用,1. DMARDs 2. 免疫抑制剂 3. 激素 4. 免疫净化 5. 生物制剂,1980s,NSAIDs无效时用 多不用 不规范 不规范，适应证不明确，忽视DMARDs无,早期，联合(MTX、SSZ、HCQ）早期选用，个体化小剂量，掌握适应证 严格掌握适应证，强调并用DMARDsEtanercept , Infliximab等,类风湿关节炎治疗策略的转变,上个世纪50年代，糖皮质激素被大量应用于治疗RA，但长期20mg-40mg/d可引起严重的不良反应，此后受到了冷落 80年代，作用被重新评价,RA,历史回顾,历史回顾,1995年，Kirwan认为泼尼松7.5mg/d对于早期活动性RA，可作为辅助性治疗手段，能延缓关节破坏的放射学进程，具有疾病控制作用 2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议,The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med. 1995;333:142,RA,2002年 ACR修订的RA治疗指南,早期确定RA的诊断 记录疾病活动指标 评估预后,病人教育 3个月内开始DMARDs 视情况使用NSAIDs 可局部或口服小剂量激素10mg 理疗/体疗,定期评估疾病活动性,多种DMARD治疗失败,症状性或结构性关节破坏,手术,中华医学会风湿病学分会(2003年),强的松10mg/d或等效的其他GCs迅速减轻多数患者的关节炎急性发作可用于伴有器官受累者,小剂量泼尼松/甲泼尼龙治疗RA安全、有效,治疗RA每天剂量不应超过10mg/d与其他DMARD合用建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法(DEXA)监测骨密度,RA,早期、大剂量、短期使用糖皮质激素,一些学者主张糖皮质激素应早期、大剂量和短期使用：1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后开始减量，35周时停用 疗效明显、快且显著改善多数症状较重的早期活动性RA患者,RA,Randomised comparison of combined step-down prednisolone, metho-trexate and sulphasazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet. 1997;350:309-18,泼尼松最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常关键，包括大剂量泼尼松在内的联合治疗方法对早期RA患者损伤的抑制作用可持续多年，在随访中表现出关节破坏进展明显缓慢,RA,早期、大剂量、短期使用糖皮质激素,Randomised comparison of combined step-down prednisolone, metho-trexate and sulphasazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet. 1997;350:309-18,窗口期是否需要大剂量激素？,但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者死亡率增高、不良反应突出，患者的耐受性差 有研究表明10-20%的患者才需要服用泼尼松10mg/d以上的剂量 因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验,RA,Goedkoop-Ruiterman et al. Arthritis 52: 3381-90,BeSt,1年后BeSt试验随访的临床和影像学结果,P=0.004 for group1 versus group3P=0.001 for group1 versus group4P not significant(NS) for other comparisons, P 0.05，groups 1 and 2 versus groups 3 and 4 P 0.05，group 1 versus groups 3 and 4,1年后BeSt试验随访的临床和影像学结果, P 0.05，groups 1 and 2 versus groups 3 and 4 P 0.05，group 1 versus groups 3 and 4，group 2 versus group 4,病历选择 ： 1999年1月至2003年3月门诊就诊及随访RA患者300例 分组：初治选择了慢作用药物227例 (75.66%)非激素组 138例激素组 89例,国内资料北京协和医院风湿免疫科,中华全科杂志2005；4：153155,激素组与非激素组疗效比较,近期疗效激素组和非激素组疗效比较 X2=22.75 P=0.000 有显著性差异起效时间行t检验 t=7.011 p=0.000 有显著性差异远期疗效 两组 X线进展 X2=0.001 P=0.981 无显著性差异初治疗激素剂量近期疗效比较行X2检验 X2=3.797 P=0.434 无显著性差异。远期疗效比较行X2检验 X2=0.159 P=0.924 无显著性差异。糖皮质激素疗程的远期疗效比较 X2=7.037 P=0.071 无显著性差异,糖皮质激素是双刃剑,糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂，临床上应用最多的药物之一正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。,糖皮质激素用法,用法 疗效 副作用 小剂量 每日一次 + +中剂量 隔日 + + 中或大剂量(每日一次) + + 分次给/日 + +静脉