最终灭菌小容量注射剂配滤系统清洁验证方案

公公司司 最终灭菌小容量注射剂配滤系统最终灭菌小容量注射剂配滤系统 清洁验证方案清洁验证方案 编编 码 码 方案制定 日期 方案审核 日期 方 案 方案 方案批准 日期 目目 录录 一 概述 二 目的 三 验证小组及职责 四 验证依据 五 仪器仪表校验 六 验证内容 方法与判断标准 七 偏差汇总 八 结果分析与评价 九 再验证 一 概述 本公司最终灭菌小容量注射剂生产线是按 2010 年版 GMP 要求建设的 线上各设 备已按 GMP 要求验证完毕 符合设计要求 其验证详情参见各设备验证报告 配料系统是最终灭菌小容量注射剂生产线用于配制药液的工艺设备 在无菌生产 工艺中 配料系统的清洁 灭菌效果对产品的质量有重要的影响 因此 在生产中更 换品种时必须进行设备的清洁 灭菌 该生产线当前生产主要品种是 注射液和 注射液 均为 生化 药品 可以溶于热水 因而根据此性质确定主要以纯化水和注射用水清洗 流通纯蒸 汽消毒的清洁消毒方法 二 验证目的 由于在最终灭菌小容量注射剂生产结束后会有一部分的药液残留 如清洁消毒不 彻底 在更换品种时易造成交叉污染 因此 制定有效的 可行的清洁灭菌方法 并 对其进行验证 是保证药品生产质量 防止或尽可能降低交叉污染的有效措施 也是 生产过程管理的主要组成部分之一 本验证方案 主要是在最终灭菌小容量注射剂生产结束后 对改造后的配滤系统 按照最终灭菌小容量注射剂配滤最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程系统使用规程进行在线清洁 灭菌 能够从设备及管 道内表面除去原 辅料 清洁剂 微生物 冲洗水中残留的异物等 以保证下一生产 品种的安全性 三 验证小组及职责 清洁验证小组由质量部 生产部相关人员组成 各部门人员职责如下 质量部负责监督设备清洁按照规程进行 清洁后取样及检测 生产部负责生产结束后按照规程对设备进行清洁 四 验证依据 文件名称存放处是否符合规定 药品生产质量管理规范 2010 年修订 是 否 药品 GMP 指南 无菌药品 是 否 确认与验证管理规程 是 否 取样规程 是 否 最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程 是 否 筒式过滤系统使用规程 是 否 PH 3C 型 PH 计使用 维护规程 是 否 SEVEN MULTI 电导测定仪使用 维护规程 是 否 岛津 UV 2450 型紫外分光光度计使用 维护规 程 是 否 中国药典 2015 年版 是 否 检查确认人 确认日期 五 仪器仪表校验 名称规格型号生产厂家检定部门结果 PH 计PHS 3C 上海精密科学 仪器有限公司 电导率仪Seven Multi 瑞士梅特勒 托 利多 培养箱303 6 上海沪南科学 仪器联营厂 紫外分光光度计UV 2450日本岛津 检查确认人 确认日期 六 验证内容 方法与判定标准 1 首次在线清洗效果确认 称取 2g 核黄素粉 加注射用水搅拌均匀 定容至 1000ml 配制成浓度为 2 的核 黄素 用喷雾器均匀喷洒在配料罐 贮罐及 2 个收料罐内表面及罐盖 确保罐体内部 各个部位全部喷到 静置 20 分钟后 按照清洗规程进行在线清洗 清洗完毕后程序自 动停止运行 使用手持紫外灯照射 波长为 365nm 观察罐内有无核黄素残留 如罐内 存在黄绿色荧光则说明有核黄素残留 并记录有荧光的区域 核黄素配制记录 序号配制日期核黄素质量配制体积操作人 g ml 1 验证记录 观察部位 目测核黄素残留位置 荧光区域 结论 配料罐 贮罐 收料罐 1 收料罐 2 清洗人 日期 复核人 日期 2 清洗效果确认 2 1 清洗方法 按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洗灭菌 收料罐内料液 灌封完成后 即可对配滤系统进行清洗灭菌 0 45um 0 22um 筒式滤器拆下单独处理 再用快装管道将整个系统连接起来 确认配料罐与储料罐之间的管道阀门关闭 罐内 压力为零 打开注射用水阀门放水 400000ml 开启搅拌清洗 10 分钟 清洗结束后 打开配料罐与储料罐之间的管道阀门 将水用压缩空气压至贮料罐 压力控制在 0 1Mpa 打开循环泵 循环清洗 10 分钟后打入收料罐排放 水排干后 关闭管道阀 门 排空压力 用 1 NaOH 溶液进行清洗 方法如下 打开注射用水阀门放水 400000ml 加入 4000g NaOH 开启搅拌清洗 10 分钟 清 洗结束后 打开配料罐与储料罐之间的管道阀门 将碱液用压缩空气压至贮料罐 压 力控制在 0 1Mpa 打开循环泵 循环清洗 10 分钟后打入收料罐排放 碱液排干后 用注射用水清洗至中性 液位计清洗 配料罐使用后将液位计卸下拿至清洗间 先用注射用水将液位管冲 洗干净 再用 0 1M NaOH 溶液 每日生产结束 1 NaOH 溶液 每周生产结束 将液 位管内外进行清洗 最后用注射用水冲洗至中性 安装至配料罐上同罐体一起纯蒸汽 灭菌 设备外表面先用纯化水擦洗一次 之后用消毒剂 75 乙醇溶液或 4 过氧化氢溶 液 擦拭一遍 晾干 消毒剂需每月更换使用 2 2 最终淋洗水取样点及取样方法 配料罐 贮罐 收料罐取样口及配滤系统排水 管口 用干燥洁净的三角瓶量取 150ml 最终淋洗水 取样 送检 PH 电导率 用洁净的 管制瓶取样 50ml 送检可见异物 另用灭菌处理后的生理盐水瓶量取 200ml 最终淋洗 水 送检微生物限度 用已除细菌内毒素的三角瓶量取 100ml 最终淋洗水 送检细菌 内毒素 考虑各设备直接接触药物的部位及难以清洁到的部位 注射液活性残留及微 生物限度设置以下取样点 收料罐 1 收料罐 2 内壁 配料罐投料口 配料罐盖内 侧 贮罐盖口 贮罐盖内侧 2 3 配滤系统清洗后检测结果 序号验证内容验 证 要 求检查结果 1 目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 2最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 3 配料罐 最终淋洗 水 电导率符合注射用水标准 4 目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 5最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 6 贮罐 最终淋洗 水 电导率符合注射用水标准 7 目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 8最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 9 收料罐 1 最终淋洗 水 电导率符合注射用水标准 10 目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 11最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 12 收料罐 2 最终淋洗 水 电导率符合注射用水标准 13系统排水目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 14最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 15 口最终淋 洗水 电导率符合注射用水标准 检查人 日期 复核人 日期 2 2 配滤系统清洗后淋洗水及接触碟取样 验证内容验 证 要 求检查结果 微生物量 10CFU 100ml 配料罐最终淋洗水 细菌内毒素 0 25EU ml 微生物量 10CFU 100ml 系统排水口最终淋洗水 细菌内毒素 0 25EU ml 收料罐 1 内壁 1 收料罐 1 内壁 2 收料罐 2 内壁 1 收料罐 2 内壁 2 配料罐投料口 配料罐盖内侧 贮罐盖口 接触碟 取样 贮罐盖内侧 表面微生物 25CFU 皿 检查人 日期 复核人 日期 3 在线灭菌确认 3 1 灭菌方法确认 3 1 1 灭菌方法 按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线灭菌 同 时打开配料罐 储料罐的纯蒸汽阀 配料罐压力大于贮料罐压力 使罐内的冷凝水排 出 不得堵塞管道 通过对收料罐排水阀门的控制 观察收料罐排水管道处的温度达 到 121 配料罐内压力在 0 11 0 12Mpa 贮罐 0 09 0 1Mpa 保温 40 分钟 然后关 闭进气阀 将罐内蒸汽排空 关闭排水阀和循环泵 冷却后备用 灭菌温度达到 121 时 每 10 分钟记录数据 要求 40 分钟内保持温度在 121 压力控制在规定范围内 3 1 2 配滤系统灭菌记录 时间温度压力时间温度压力 配 料 罐 贮 罐 收 料 罐 1 收 料 罐 2 操作人 复核人 日期 3 2 取样方法 灭菌结束后 目测各个罐内是否有水迹 用已灭菌具塞玻璃瓶 三 角瓶和生理盐水瓶取配滤系统排水管末端冷凝水共 1000ml 全检 3 2 1 选取以下位置 收料罐 1 内壁 2 块 收料罐 2 内壁 2 块 配料 罐投料口 1 块 配料罐顶盖内侧 1 块 贮罐盖口 1 块 贮罐盖内侧 1 块 通过接触碟法取样测定微生物限度 3 2 2 判定标准 在线灭菌后罐内应干燥无水迹 末端冷凝水符合注射用水内控标准注射用水内控标准 接触碟培养 后微生物应符合规定 3 2 3 检测结果 3 2 3 1 配滤系统灭菌后干燥情况 验证内容验 证 要 求检查结果 配料罐 贮罐 收料罐 1 收料罐 2 透过视镜 目测罐内是 否有水迹 检查人 日期 复核人 日期 3 2 3 2 配料系统灭菌后冷凝水 验证内容验 证 要 求检查结果 全项符合注射用水标准 符合规定 不符合规定 检查人 日期 复核人 日期 3 2 3 3 灭菌后配料系统接触碟培养 验证内容验 证 要 求检查结果 收料罐 1 内壁 1 收料罐 1 内壁 2 收料罐 2 内壁 1 收料罐 2 内壁 2 配料罐投料口 接触 碟取 样 配料罐顶盖内侧 贮罐盖口 贮罐盖内侧 表面微生物 10cfu 皿 检查人 日期 复核人 日期 4 同步生产在线清洗确认 4 1 验证品种选择 我公司该生产线的共线品种有 注射液和 注射液 本方案拟选取配滤系统改造后 恢复生产的前 3 批品种 注射液 进行生产后 的清洁方法确认 以验证该配料系统的清洁方法切实有效 可以避免不同产品发生混 淆的可能 4 2 清洁方法 最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程 筒式过滤系统使用规程 注射液生产结束 2 小时后 按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进 行在线清洗灭菌 4 3 配滤系统清洗后检测结果 4 3 1 取样方法 最终淋洗水取样点 配料罐取样口及配滤系统排水管口 用干燥洁净的三角瓶量取 700ml 最终淋洗水 取样 送检可见异物 PH 电导率 及残留量 另用灭菌处理后的生理盐水瓶量取 200ml 最终淋洗水 送检微生物限度 用已除细菌内毒素的三角瓶量取 100ml 最终淋洗水 送检细菌内毒素 考虑各设备直接接触药物的部位及难以清洁到的部位 注射液活性残留及微 生物限度设置以下取样点 收料罐 1 内壁 2 块 收料罐 2 内壁 2 块 配料 罐投料口 1 块 配料罐罐盖内侧 1 块 贮罐盖口 1 块 贮罐盖内侧 1 块 4 3 2 检测标准 样品 批号 注射液生产后清洗淋洗水 序号验证内容验 证 要 求检查结果 1 目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 2最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 3电导率符合注射用水标准 4 配料罐 最终淋洗 水 最终淋洗水中的 含量不得检出 5 目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 6最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 7 系统排水 口最终淋 洗水 电导率符合注射用水标准 8最终淋洗水中的 含量不得检出 检查人 日期 复核人 日期 样品 批号 注射液生产后清洗淋洗水 序号验证内容验 证 要 求检查结果 1 目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 2最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 3电导率符合注射用水标准 4 配料罐 最终淋洗 水 最终淋洗水中的 含量不得检出 5 目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 6最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 7电导率符合注射用水标准 8 系统排水 口最终淋 洗水 最终淋洗水中的 含量不得检出 检查人 日期 复核人 日期 样品 批号 注射液生产后清洗淋洗水 序号验证内容验 证 要 求检查结果 1 目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 2最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 3电导率符合注射用水标准 4 配料罐 最终淋洗 水 最终淋洗水中的 含量不得检出 5 目测设备清洁后无可见残留 清洗水澄明无 异物 6 系统排水 口最终淋 洗水最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5 0 7 0 7电导率符合注射用水标准 8最终淋洗水中的 含量不得检出 检查人 日期 复核人 日期 4 3 3 微生物标准 样品 批号 注射液生产后清洗淋洗水及接触碟取样 验证内容验 证 要 求检查结果 微生物量 10CFU 100ml 配料罐最终淋洗水 细菌内毒素 0 25EU ml 微生物量 10CFU 100ml 系统排水口最终淋洗水 细菌内毒素 0 25EU ml 收料罐内壁 1 收料罐内壁 2 配料罐投料口 配料罐盖内侧 贮罐盖口 接触碟 取样 贮罐盖内侧 表面微生物 25CFU 皿 检查人 日期 复核人 日期 样品 批号 注射液生产后清洗淋洗水及接触碟取样 验证内容验 证 要 求检查结果 微生物量 10CFU 100ml 配料罐最终淋洗水 细菌内毒素 0 25EU ml 微生物量 10CFU 100ml 系统排水口最终淋洗水 细菌内毒素 0 25EU ml 收料罐内壁 1接触碟 取样收料罐内壁 2 表面微生物 25CFU 皿 配料罐投料口 配料罐盖内侧 贮罐盖口 贮罐盖内侧 检查人 日期 复核人 日期 样品 批号 注射液生产后清洗淋洗水及接触碟取样 验证内容验 证 要 求检查结果 微生物量 10CFU 100ml 配料罐最终淋洗水 细菌内毒素 0 25EU ml 微生物量 10CFU 100ml 系统排水口最终淋洗水 细菌内毒素 0 25EU ml 收料罐内壁 1 收料罐内壁 2 配料罐投料口 配料罐盖内侧 贮罐盖口 接触碟 取样 贮罐盖内侧 表面微生物 25CFU 皿 检查人 日期 复核人 日期 5 同步生产在线灭菌确认 5 1 灭菌方法确认 5 1 1 灭菌方法 按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线灭菌 同时打 开配料罐 储料罐的纯蒸汽阀 配料罐压力大于贮料罐压力 使罐内的冷凝水排出 不得堵塞管道 通过对收料罐排水阀门的控制 观察收料罐排水管道处的温度达到 121 配料罐内压力在 0 11 0 12Mpa 贮罐 0 09 0 1Mpa 保温 40 分钟 然后关闭 进气阀 将罐内蒸汽排空 关闭排水阀和循环泵 冷却后备用 灭菌温度达到 121 时 每 10 分钟记录数据 要求 40 分钟内保持温度在 121 压力控制在规定范围内 批号 注射液生产后配滤系统灭菌记录 时间温度压力时间温度压力 操作人 复核人 日期 批号 注射液生产后配滤系统灭菌记录 时间温度压力时间温度压力 操作人 复核人 日期 批号 注射液生产后配滤系统灭菌记录 时间温度压力时间温度压力 操作人 复核人 日期 5 2 取样方法 灭菌结束后 目测各个罐内是否有水迹 用已灭菌具塞玻璃瓶 三 角瓶和生理盐水瓶取配滤系统排水管末端冷凝水 1000ml 全检 5 2 1 选取以下位置 收料罐内壁 2 块 配料罐投料口 1 块 配料罐顶 盖内侧 1 块 贮罐盖口 1 块 贮罐盖内侧 1 块 通过接触碟法取样测 定微生物限度 5 2 2 判定标准 在线灭菌后罐内应干燥无水迹 末端冷凝水符合注射用水内控标准注射用水内控标准 接触碟培养 后微生物应符合规定 5 2 3 检测结果 5 2 3 1 配滤系统灭菌后干燥情况 样品 批号 注射液配滤系统灭菌后 验证内容验 证 要 求检查结果 配料罐 贮罐 收料罐 透过视镜 目测罐内是 否有水迹 检查人 日期 复核人 日期 样品 批号 注射液配滤系统灭菌后 验证内容验 证 要 求检查结果 配料罐 贮罐 收料罐 透过视镜 目测罐内是 否有水迹 检查人 日期 复核人 日期 样品 批号 注射液配滤系统灭菌后 验证内容验 证 要 求检查结果 配料罐 贮罐 收料罐 透过视镜 目测罐内是 否有水迹 检查人 日期 复核人 日期 5 2 3 2 配料系统灭菌后冷凝水 样品 批号 注射液配滤系统灭菌冷凝水 验证内容验 证 要 求检查结果 全项符合注射用水标准 检查人 日期 复核人 日期 样品 批号 注射液配滤系统灭菌冷凝水 验证内容验 证 要 求检查结果 全项符合注射用水标准 检查人 日期 复核人 日期 样品 批号 注射液配滤系统灭菌冷凝水 验证内容验 证 要 求检查结果 全项符合注射用水标准 检查人 日期 复核人 日期