第四章--药物致癌作用

第四章第四章 药物致癌作用药物致癌作用 肿瘤 指机体在各种因素长期作用下 所出现的丧肿瘤 指机体在各种因素长期作用下 所出现的丧 失原有功能 而无限增殖的细胞 失原有功能 而无限增殖的细胞 医学上癌 指对机体破坏性大的恶性肿瘤 医学上癌 指对机体破坏性大的恶性肿瘤 人类癌症相关的环境因素人类癌症相关的环境因素 WHO 指出 指出 80 90 的人类癌症和环境因素有关 其中主要是化学因素 约占 的人类癌症和环境因素有关 其中主要是化学因素 约占 90 以 以 上 上 人类癌症相关的环境因素人类癌症相关的环境因素 常见的职业病恶性肿瘤 如 常见的职业病恶性肿瘤 如 1 石棉 肺癌 间皮瘤 石棉 肺癌 间皮瘤 2 联苯胺 一级致癌物 染料合成中间体 膀胱癌 联苯胺 一级致癌物 染料合成中间体 膀胱癌 3 苯 白血病 苯 白血病 4 砷 肺癌 皮肤癌 砷 肺癌 皮肤癌 人类癌症相关的因素人类癌症相关的因素 环境因素 最主要 环境因素 最主要 不良生活习惯 如 吸烟与乙肝病毒感染 食用发霉食物 不良生活习惯 如 吸烟与乙肝病毒感染 食用发霉食物 遗传易感性 遗传易感性 以上称为与人类癌症相关的三大因素 以上称为与人类癌症相关的三大因素 FDA 列出列出 2400 种可能对动物致癌的物质 种可能对动物致癌的物质 已知能在动物身上诱发肿瘤的化学药物达已知能在动物身上诱发肿瘤的化学药物达 150 多种 多种 目前公认八种对人类具有致癌性药物目前公认八种对人类具有致癌性药物 1 环磷酰胺 目前广泛应用抗癌药物 环磷酰胺 目前广泛应用抗癌药物 2 氯霉素 可诱发白血病 氯霉素 可诱发白血病 3 美法仑 又称 美法仑 又称 马法兰马法兰 可用于治疗多种肿瘤 可用于治疗多种肿瘤 4 非那西丁 非那西丁 诱发肾癌诱发肾癌 目前公认八种对人类具有致癌性药物目前公认八种对人类具有致癌性药物 5 苯妥英 抗癫痫药 孕妇服用 婴儿易患神经母细胞瘤 苯妥英 抗癫痫药 孕妇服用 婴儿易患神经母细胞瘤 6 乙烯雌酚 曾用于防止流产 易导致子代女孩青春期患阴道腺癌 乙烯雌酚 曾用于防止流产 易导致子代女孩青春期患阴道腺癌 7 氯甲基酮 抑菌剂 氯甲基酮 抑菌剂 8 萘氮芥 抗肿瘤料药 萘氮芥 抗肿瘤料药 某些药物 特别是化学药物 某些药物 特别是化学药物 在治疗疾病的同时 也可诱发肿瘤 产生致癌作用 在治疗疾病的同时 也可诱发肿瘤 产生致癌作用 药物致癌性评价 已成为创新药物临床前安全性评价必不可少的内容 药物致癌性评价 已成为创新药物临床前安全性评价必不可少的内容 第一节第一节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类 化学致癌物 化学致癌物 chemical carcinogen 是指环境中具有诱发机体形成肿瘤作用的化学物质 是指环境中具有诱发机体形成肿瘤作用的化学物质 根据证据强度 化学致癌物可分为三大类 根据证据强度 化学致癌物可分为三大类 类 确证人类致癌物 指在人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物 具类 确证人类致癌物 指在人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物 具 有明确的量效关系 有明确的量效关系 类 动物致癌物 有充分动物实验结果证明 但人类流行病学调查结果仍证据不充分类 动物致癌物 有充分动物实验结果证明 但人类流行病学调查结果仍证据不充分 的致癌物 的致癌物 类 可疑致癌物 动物实验及流行病学调查有一定结果 但均未能确切证实其有致癌类 可疑致癌物 动物实验及流行病学调查有一定结果 但均未能确切证实其有致癌 性的物质 性的物质 根据致癌物危害强度分类根据致癌物危害强度分类 可分为多个级别 常见一级致癌物如下 可分为多个级别 常见一级致癌物如下 黄曲霉素 来自烂花生 玉米 大米等 黄曲霉素 来自烂花生 玉米 大米等 亚硝酸钠 来自工业盐 腌菜等 亚硝酸钠 来自工业盐 腌菜等 二恶英 来自焦油 沥青 塑料燃烧等 二恶英 来自焦油 沥青 塑料燃烧等 尼古丁 来自烟草 尼古丁 来自烟草 苯并芘 来自废气 烧烤食物等 苯并芘 来自废气 烧烤食物等 根据作用方式不同 将化学致癌物分为根据作用方式不同 将化学致癌物分为 3 大类 大类 1 直接致癌物 直接致癌物 2 间接致癌物 间接致癌物 3 促癌物 促癌物 第一类 直接致癌物第一类 直接致癌物 1 直接致癌物 直接致癌物 direct carcinogen 指进入机体后指进入机体后不需经代谢活化不需经代谢活化 直接与细胞生物大分子 直接与细胞生物大分子 作用而诱发细胞癌变的化学物质 如大部分烷化剂和某些金属致癌物 铬 镍 砷作用而诱发细胞癌变的化学物质 如大部分烷化剂和某些金属致癌物 铬 镍 砷 等 等 等 总的特点 均为亲电子反应物 易与电子密度高的细胞大分子发生反应 总的特点 均为亲电子反应物 易与电子密度高的细胞大分子发生反应 直接致癌物 直接致癌物 三氧化二砷三氧化二砷 俗称砒霜俗称砒霜 是经某些特定的矿物处理过程所产生的副产品 属高毒性砷化合物 是经某些特定的矿物处理过程所产生的副产品 属高毒性砷化合物 能直接破坏人体某些细胞呼吸酶能直接破坏人体某些细胞呼吸酶 导致代谢失常 慢性诱发肿瘤等疾病或产生急性中毒 导致代谢失常 慢性诱发肿瘤等疾病或产生急性中毒 香港大学研制治疗白血病的处方药物 口服砒霜 使患者体内畸形蛋白质产生自我消灭的能香港大学研制治疗白血病的处方药物 口服砒霜 使患者体内畸形蛋白质产生自我消灭的能 力 从而使白血球的生长恢复正常 力 从而使白血球的生长恢复正常 无臭无味 易误服 无臭无味 易误服 烷化剂烷化剂 烷化剂 临床上较常用的一类抗肿瘤药物 在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性烷化剂 临床上较常用的一类抗肿瘤药物 在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性 基团的化合物 进而与细胞中的生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合 使其丧失活基团的化合物 进而与细胞中的生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合 使其丧失活 性或使性或使 DNA 分子发生断裂 导致肿瘤细胞死亡 抗肿瘤活性强 分子发生断裂 导致肿瘤细胞死亡 抗肿瘤活性强 常见的烷化剂常见的烷化剂 烷化剂烷化剂 烷化剂 因对细胞有直接毒性作用 可导致细胞死亡 故被称为烷化剂 因对细胞有直接毒性作用 可导致细胞死亡 故被称为 细胞毒类药物细胞毒类药物 其生 其生 物效应与放射线照射作用相似 又称为物效应与放射线照射作用相似 又称为 拟放射线药物拟放射线药物 有较严重的毒副作用 临床上多采用合并用药 有较严重的毒副作用 临床上多采用合并用药 烷化剂既是抗癌药 又会诱发烷化剂既是抗癌药 又会诱发 继发性肿瘤继发性肿瘤 烷化剂 盐酸氮芥烷化剂 盐酸氮芥 盐酸氮芥 属于氮芥类烷化剂 第一种临床治疗肿瘤的化疗药物 盐酸氮芥 属于氮芥类烷化剂 第一种临床治疗肿瘤的化疗药物 1942 年氮芥用于临床治疗淋巴癌以来 烷化剂的基础研究及应用迅速发展 成为肿瘤化学治年氮芥用于临床治疗淋巴癌以来 烷化剂的基础研究及应用迅速发展 成为肿瘤化学治 疗药物中重要的一类药物 疗药物中重要的一类药物 烷化剂 盐酸氮芥的发展史烷化剂 盐酸氮芥的发展史 氮芥的研究始于硫芥 氮芥的研究始于硫芥 1859 年年 Guthrie 合成硫芥 芥子气 代号合成硫芥 芥子气 代号 H 1917 年第一次世界大战 德国将年第一次世界大战 德国将 H 用为战争毒气用为战争毒气 1929 年年 Berenblum 第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长 1931 年年 Adair 及及 Bagg 试用于乳腺癌患者 但因毒性大而放弃试用于乳腺癌患者 但因毒性大而放弃 Ward 合成一系列含氮的硫芥类似物合成一系列含氮的硫芥类似物 氮芥氮芥 1942 年起 美英等国科学家系统研究氮芥类化合物的药理 并尝试用于临床病人 年起 美英等国科学家系统研究氮芥类化合物的药理 并尝试用于临床病人 烷化剂 顺铂烷化剂 顺铂 顺铂 顺铂 DDP 中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物 常用化疗药 中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物 常用化疗药 之一 抗癌谱广 疗效确切 但副作用大 之一 抗癌谱广 疗效确切 但副作用大 作用靶点为作用靶点为 DNA 形成 形成 DDP DNA 复合物 干扰复合物 干扰 DNA 复制 属细胞周期非特异性药物 复制 属细胞周期非特异性药物 具有细胞毒性 具有细胞毒性 2 间接致癌物 指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致 间接致癌物 指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致 癌性的化学物质 如黄曲霉毒素 环孢素 硝基杂烷类等 癌性的化学物质 如黄曲霉毒素 环孢素 硝基杂烷类等 大部分致癌物属于间接致癌物 大部分致癌物属于间接致癌物 间接致癌物间接致癌物 前致癌物或原致癌物前致癌物或原致癌物 未经代谢活化的间接致癌物未经代谢活化的间接致癌物 近致癌物近致癌物 在体内代谢生成的化学性质活泼 但寿命短暂的中间产物 又称在体内代谢生成的化学性质活泼 但寿命短暂的中间产物 又称 半致癌物半致癌物 终致癌物终致癌物 近致癌物进一步代谢活化 转变为带正电荷的 能与近致癌物进一步代谢活化 转变为带正电荷的 能与 DNA 等生物大分子发生反应等生物大分子发生反应 的亲电子物质 的亲电子物质 间接致癌物间接致癌物 据来源不同分为天然和人工合成 据来源不同分为天然和人工合成 1 天然 如 黄曲霉毒素 环孢素 天然 如 黄曲霉毒素 环孢素 A 等 等 2 人工合成 如 多环或杂环芳烃 如 苯并 人工合成 如 多环或杂环芳烃 如 苯并 a 芘芘 单环 双环或多环芳香胺类 喹啉 单环 双环或多环芳香胺类 喹啉 类 硝基呋喃类 硝基杂环类等 类 硝基呋喃类 硝基杂环类等 天然间接致癌物 黄曲霉毒素天然间接致癌物 黄曲霉毒素 黄曲霉毒素 是一类化学结构类似化合物 均为二氢呋喃香豆素的衍生物 最强致癌物之一 黄曲霉毒素 是一类化学结构类似化合物 均为二氢呋喃香豆素的衍生物 最强致癌物之一 黄曲霉毒素黄曲霉毒素 B1 AFB1 具有亲肝性 在细胞色素 具有亲肝性 在细胞色素 P450 酶系统催化下 代谢为环氧酶系统催化下 代谢为环氧 AFB1 AFBO AFBO 具有基因毒性和致癌性 具有基因毒性和致癌性 天然间接致癌物 环孢素天然间接致癌物 环孢素 A 是由是由 11 个氨基酸组成的环状多肽 土壤中一种真菌的活性代谢物 个氨基酸组成的环状多肽 土壤中一种真菌的活性代谢物 属于强效免疫抑制剂 临床上主要用于肝 肾以及心脏移植的抗排异反应 属于强效免疫抑制剂 临床上主要用于肝 肾以及心脏移植的抗排异反应 如 肾移植患者使用后 易产生淋巴癌等 因其在体内的活化 抑制人体防御机制 使肿如 肾移植患者使用后 易产生淋巴癌等 因其在体内的活化 抑制人体防御机制 使肿 瘤细胞无限制生长 产生恶性肿瘤 瘤细胞无限制生长 产生恶性肿瘤 人工合成间接致癌物 苯并人工合成间接致癌物 苯并 a 芘芘 一种五环多环芳香烃类 其在体内的代谢物二羟环氧苯并芘 可致癌 一种五环多环芳香烃类 其在体内的代谢物二羟环氧苯并芘 可致癌 黄曲霉菌 苯并芘 亚硝酸盐是世界公认的三大致癌物 黄曲霉菌 苯并芘 亚硝酸盐是世界公认的三大致癌物 苯并苯并 a 芘广泛存在于煤焦油 如 汽车废气 香烟烟气等 以及烧烤食品中 芘广泛存在于煤焦油 如 汽车废气 香烟烟气等 以及烧烤食品中 人工合成间接致癌物 人工合成间接致癌物 亚硝酸盐亚硝酸盐 主要指亚硝酸钠 外观及滋味都与食盐相似 剧毒物质 主要指亚硝酸钠 外观及滋味都与食盐相似 剧毒物质 在胃酸等环境下 亚硝酸盐与食物中的仲胺 叔胺和酰胺等反应生成强致癌物在胃酸等环境下 亚硝酸盐与食物中的仲胺 叔胺和酰胺等反应生成强致癌物 N 一亚硝胺 一亚硝胺 食品中常违规用作防腐剂及增色剂 与肉肌红蛋白反应生成玫瑰色亚硝基肌红蛋白 食品中常违规用作防腐剂及增色剂 与肉肌红蛋白反应生成玫瑰色亚硝基肌红蛋白 腌制 腌制 类食品中含量高 类食品中含量高 第三类 促癌物第三类 促癌物 促癌物促癌物 指此类物质本身并无致癌性 但它可与致癌物协同作用 诱发突变细胞克隆指此类物质本身并无致癌性 但它可与致癌物协同作用 诱发突变细胞克隆 扩增 促进癌的发生 或在致癌物作用之后 反复作用于细胞 加速癌细胞发展成为癌瘤 扩增 促进癌的发生 或在致癌物作用之后 反复作用于细胞 加速癌细胞发展成为癌瘤 如 佛波酯 巴豆油 煤焦油中的酚类 激素 卤代烃等 如 佛波酯 巴豆油 煤焦油中的酚类 激素 卤代烃等 促癌物 佛波酯促癌物 佛波酯 佛波酯从青霉菌培养液中提制 是第一种能够治疗人类疾病的抗生素 高效肿瘤促进剂 可佛波酯从青霉菌培养液中提制 是第一种能够治疗人类疾病的抗生素 高效肿瘤促进剂 可 以促进皮肤瘤的形成 以促进皮肤瘤的形成 目前广泛用于体内外实验 是蛋白激酶目前广泛用于体内外实验 是蛋白激酶 C PKC 激活剂 佛波酯在人体很难被代谢 因此 激活剂 佛波酯在人体很难被代谢 因此 此激活作用呈持续性 最终导致细胞癌变 此激活作用呈持续性 最终导致细胞癌变 使用时 必须做好防护 使用时 必须做好防护 促癌物 巴豆油促癌物 巴豆油 巴豆是剧毒泻下药 主要毒性在油 巴豆油含巴豆醇二酯 属巴豆是剧毒泻下药 主要毒性在油 巴豆油含巴豆醇二酯 属 佛波酯佛波酯 类双环酯 类双环酯 以带以带 EB 病毒 一种人类疱疹病毒 的细胞为实验对象 发现巴豆油具有很强诱导病毒 一种人类疱疹病毒 的细胞为实验对象 发现巴豆油具有很强诱导 EB 病毒病毒 变变 活跃活跃 能力 能力 EB 病毒大量复制 细胞内部控制分化增殖的信号通路产生异常 发生癌变 病毒大量复制 细胞内部控制分化增殖的信号通路产生异常 发生癌变 促癌物 激素促癌物 激素 己烯雌酚 雌激素药物 上世纪七八十年代广泛运用于口服避孕及防止流产 孕妇服用保胎 己烯雌酚 雌激素药物 上世纪七八十年代广泛运用于口服避孕及防止流产 孕妇服用保胎 其子代女婴到青春期易患阴道腺癌 其子代女婴到青春期易患阴道腺癌 己烯雌酚是一种环境激素 与雌激素受体结合后会干扰人的内分泌 诱发生殖器病变与肿瘤 己烯雌酚是一种环境激素 与雌激素受体结合后会干扰人的内分泌 诱发生殖器病变与肿瘤 二 针对是否直接作用于遗传物质 又可分为二 针对是否直接作用于遗传物质 又可分为 遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物 1 遗传毒性致癌物 遗传毒性致癌物 genotoxic carcinogen 大多数化学致癌物进入细胞后与大多数化学致癌物进入细胞后与 DNA 共价结合 引共价结合 引 起基因突变或染色体结构和数目的改变 最终导致癌变 起基因突变或染色体结构和数目的改变 最终导致癌变 因其作用靶部位是机体的遗传物质 故称为因其作用靶部位是机体的遗传物质 故称为 遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物 2 非遗传毒性致癌物 少数化学致癌物对遗传物质没有影响 其致癌作用机制主要为改变相 非遗传毒性致癌物 少数化学致癌物对遗传物质没有影响 其致癌作用机制主要为改变相 关基因的转录与翻译 促进细胞的过度增殖 关基因的转录与翻译 促进细胞的过度增殖 因其并不直接作用于遗传物质 故称为因其并不直接作用于遗传物质 故称为 非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 或称为 或称为 表观遗传表观遗传 性致癌物性致癌物 非遗传毒性致癌物 可分为六类非遗传毒性致癌物 可分为六类 1 促癌剂 促癌剂 2 细胞毒物 细胞毒物 3 激素及内分泌干扰剂 激素及内分泌干扰剂 4 免疫抑制剂 免疫抑制剂 5 特殊固态物质 特殊固态物质 6 过氧化物酶体增生剂 过氧化物酶体增生剂 非遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物 1 促癌剂 促癌剂 促癌剂 促癌剂 tumor promotor 具有促癌作用的物质 通过促进突变细胞的克隆扩增而发挥致 具有促癌作用的物质 通过促进突变细胞的克隆扩增而发挥致 癌作用 癌作用 如 佛波酯 小鼠皮肤癌诱发试验催癌剂 如 佛波酯 小鼠皮肤癌诱发试验催癌剂 苯巴比妥 对大鼠肝突变细胞有促癌作用 苯巴比妥 对大鼠肝突变细胞有促癌作用 色 色 氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用 氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用 促癌剂 苯巴比妥促癌剂 苯巴比妥 具有镇静 催眠 抗惊厥作用 具有镇静 催眠 抗惊厥作用 微粒体混合功能氧化酶 微粒体混合功能氧化酶 MFO 主要存在肝细胞内质网中 特异性低 可催化几乎所有外 主要存在肝细胞内质网中 特异性低 可催化几乎所有外 源化合物的氧化反应 源化合物的氧化反应 小鼠经苯巴比妥给药后肝小鼠经苯巴比妥给药后肝 MFO 系被诱导 再给以致癌物质 如 溴苯 系被诱导 再给以致癌物质 如 溴苯 溴苯氧化增强 其 溴苯氧化增强 其 形成的溴苯环氧化物 强肝毒性物 增多 易引起肝癌 形成的溴苯环氧化物 强肝毒性物 增多 易引起肝癌 促癌剂 色氨酸促癌剂 色氨酸 人体不能合成的必需氨基酸 须从食物中吸取 高蛋白含量食物中含量丰富 人体不能合成的必需氨基酸 须从食物中吸取 高蛋白含量食物中含量丰富 色氨酸被转化成色氨酸被转化成 5 羟色氨酸 羟色氨酸 5 HTP 其后被转化成神经递质 其后被转化成神经递质 血清素血清素 存在通过增 存在通过增 加脑中血清素的水平改善抑郁症状的可能 加脑中血清素的水平改善抑郁症状的可能 色氨酸的异常代谢 可产生一些代谢产物 如色氨酸的异常代谢 可产生一些代谢产物 如 3 羟羟 2 氨基苯乙酮等 氨基苯乙酮等 经排泄至膀胱后 可 经排泄至膀胱后 可 诱发膀胱癌 诱发膀胱癌 促癌剂 糖精促癌剂 糖精 人工合成甜味剂 从煤焦油里提炼出来的甲苯 经过碘化 氯化 氧化等反应合成 叫人工合成甜味剂 从煤焦油里提炼出来的甲苯 经过碘化 氯化 氧化等反应合成 叫 邻磺酰苯酰亚胺邻磺酰苯酰亚胺 比蔗糖甜比蔗糖甜 500 倍 但无任何营养价值 不是食品 仅为食品添加剂 倍 但无任何营养价值 不是食品 仅为食品添加剂 大鼠大量摄取糖精后 引起血小板减少而造成急性大出血 多脏器损害等 大鼠大量摄取糖精后 引起血小板减少而造成急性大出血 多脏器损害等 引发膀胱癌 引发膀胱癌 非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 2 细胞毒物细胞毒物 细胞毒物细胞毒物 能导致细胞死亡的物质 可引起代偿性增生 通过增加细胞对内源性致癌物的敏能导致细胞死亡的物质 可引起代偿性增生 通过增加细胞对内源性致癌物的敏 感性而发挥致癌作用 如 氮川三乙酸 感性而发挥致癌作用 如 氮川三乙酸 细胞毒物细胞毒物 氮川三乙酸氮川三乙酸 氮川三乙酸 氮川三乙酸 NTA 白色粉末 金属络合剂 广泛用于纺织印染 制皂工业和电镀行业 白色粉末 金属络合剂 广泛用于纺织印染 制皂工业和电镀行业 氮川三乙酸可致大鼠肾癌和膀胱癌 其将血液中的锌带入肾小管超滤液 并被肾小管上皮重氮川三乙酸可致大鼠肾癌和膀胱癌 其将血液中的锌带入肾小管超滤液 并被肾小管上皮重 吸收 锌对细胞具有毒性 导致细胞死亡 引起增生和肾肿瘤 在尿液中吸收 锌对细胞具有毒性 导致细胞死亡 引起增生和肾肿瘤 在尿液中 NTA 还与钙络合 还与钙络合 使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出 刺激细胞增殖 形成肿瘤 使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出 刺激细胞增殖 形成肿瘤 非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 3 激素及内分泌干扰剂激素及内分泌干扰剂 激素及内分泌干扰剂 雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤形成激素及内分泌干扰剂 雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤形成 增多 如 己烯雌酚 增多 如 己烯雌酚 3 氨基三唑等 氨基三唑等 3 氨基三唑 白色粉末 又称 氨基三唑 白色粉末 又称 杀草强杀草强 化学除草剂 其可通过影响甲状腺球蛋白基 化学除草剂 其可通过影响甲状腺球蛋白基 因 因 tg 促甲状腺激素受体基因 促甲状腺激素受体基因 tshr 等 干扰甲状腺素合成等 干扰甲状腺素合成 诱发甲状腺癌 诱发甲状腺癌 非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 4 免疫抑制剂免疫抑制剂 免疫抑制剂 对机体免疫反应具有抑制作用的药物 能抑制与免疫反应有关细胞 免疫抑制剂 对机体免疫反应具有抑制作用的药物 能抑制与免疫反应有关细胞 T 细胞和细胞和 B 细胞等巨噬细胞 的增殖和功能 降低抗体免疫反应 细胞等巨噬细胞 的增殖和功能 降低抗体免疫反应 主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关节炎 红斑狼疮 自身免疫性主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关节炎 红斑狼疮 自身免疫性 溶血贫血等 溶血贫血等 非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 4 免疫抑制剂免疫抑制剂 免疫血清 称抗血清 含有抗体的血清制剂 包括抗菌血清 抗病毒血清 如 抗狂犬病毒免疫血清 称抗血清 含有抗体的血清制剂 包括抗菌血清 抗病毒血清 如 抗狂犬病毒 血清 等 血清 等 非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 4 免疫抑制剂免疫抑制剂 免疫抑制剂或免疫血清 由于抑制或影响免疫系统 会增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面免疫抑制剂或免疫血清 由于抑制或影响免疫系统 会增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面 作用 而导致肿瘤发生 常引起人体发生白血病或淋巴瘤 如 硫唑嘌呤 作用 而导致肿瘤发生 常引起人体发生白血病或淋巴瘤 如 硫唑嘌呤 6 巯基嘌呤 环 巯基嘌呤 环 孢素等 孢素等 免疫抑制剂 免疫抑制剂 6 巯基嘌呤 巯基嘌呤 6 巯基嘌呤 巯基嘌呤 6 Methylthio purine 抗肿瘤药 治疗急性白血病效果较好 其化学结构 抗肿瘤药 治疗急性白血病效果较好 其化学结构 与次黄嘌呤相似 通过竞争性抑制次黄嘌呤与次黄嘌呤相似 通过竞争性抑制次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 抑制核酸的生物合成 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 抑制核酸的生物合成 防止细胞的增生 防止细胞的增生 但会产生骨髓抑制 诱发继发性肿瘤 但会产生骨髓抑制 诱发继发性肿瘤 免疫抑制剂 硫唑嘌呤免疫抑制剂 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤 是硫唑嘌呤 是 6 巯基嘌呤的咪唑衍生物 为具有免疫抑制作用的抗代谢剂 主要抑制巯基嘌呤的咪唑衍生物 为具有免疫抑制作用的抗代谢剂 主要抑制 T 淋巴淋巴 细胞而影响免疫 所以可抑制迟发过敏反应及器官移植的排斥反应 细胞而影响免疫 所以可抑制迟发过敏反应及器官移植的排斥反应 在体内几乎全部转变成在体内几乎全部转变成 6 巯基嘌呤而起作用 由于其转变过程较慢 因而发挥作用缓慢 巯基嘌呤而起作用 由于其转变过程较慢 因而发挥作用缓慢 疗效需于治疗数周或数月后才出现 疗效需于治疗数周或数月后才出现 产生骨髓抑制 出现白细胞减少症 产生骨髓抑制 出现白细胞减少症 非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 5 特殊固态物质特殊固态物质 特殊固态物质 某些特殊固态物质长期接触机体 可诱发接触部位发生肿瘤 特殊固态物质 某些特殊固态物质长期接触机体 可诱发接触部位发生肿瘤 如 动物皮下包埋塑料 较长时间后可导致肉瘤形成 石棉在人体胸膜表面可引起胸膜间皮如 动物皮下包埋塑料 较长时间后可导致肉瘤形成 石棉在人体胸膜表面可引起胸膜间皮 瘤 石棉和铀矿或赤铁矿粉尘 可增加吸烟者患肺癌机率 瘤 石棉和铀矿或赤铁矿粉尘 可增加吸烟者患肺癌机率 特殊固态物质 石棉特殊固态物质 石棉 石棉 具有可纺性的硅酸盐类矿物产品 由纤维束组成 是重要的防火 绝缘和保温材料 石棉 具有可纺性的硅酸盐类矿物产品 由纤维束组成 是重要的防火 绝缘和保温材料 但由于其危害 西欧大部分国家选择全面禁用 但由于其危害 西欧大部分国家选择全面禁用 危害来自于其粉尘 细小纤维粉尘被吸入人体内 附着并沉积在胸肺部 造成胸肺部疾病甚危害来自于其粉尘 细小纤维粉尘被吸入人体内 附着并沉积在胸肺部 造成胸肺部疾病甚 至肿瘤 潜伏期可以很长 可达至肿瘤 潜伏期可以很长 可达 10 40 年 年 非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 6 过氧化物酶体增生剂过氧化物酶体增生剂 能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质 均可诱发肝脏肿瘤 其机制可能与能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质 均可诱发肝脏肿瘤 其机制可能与 其引起细胞内氧自由基生成增多等有关 其引起细胞内氧自由基生成增多等有关 如 降血脂药氯贝丁酯 增塑剂二 如 降血脂药氯贝丁酯 增塑剂二 2 乙基己基苯二甲酸酯 有机溶剂 乙基己基苯二甲酸酯 有机溶剂 1 1 2 三氯乙烯 三氯乙烯 等 等 过氧化物酶体增生剂 氯贝丁酯过氧化物酶体增生剂 氯贝丁酯 临床应用较早的一种降脂药 又称临床应用较早的一种降脂药 又称 安妥明安妥明 因副作用较大 现已很少使用 因副作用较大 现已很少使用 能使动物肝脏中过氧化物酶体增生 引起细胞内氧自由基生成增多 进一步引起能使动物肝脏中过氧化物酶体增生 引起细胞内氧自由基生成增多 进一步引起 DNA 的氧的氧 化损伤 导致肝细胞的破坏 诱发肝癌 化损伤 导致肝细胞的破坏 诱发肝癌 过氧化物酶体增生剂 过氧化物酶体增生剂 增塑剂二 增塑剂二 2 乙基己基苯二甲酸酯 乙基己基苯二甲酸酯 又称为又称为 邻苯二甲酸二酯邻苯二甲酸二酯 一种粘稠油状液体 使用最广泛的增塑剂 一种粘稠油状液体 使用最广泛的增塑剂 存在于食品包装 玩具 甚至医疗用输血袋 药品中用作生产肠溶衣的非活性成分等 存在于食品包装 玩具 甚至医疗用输血袋 药品中用作生产肠溶衣的非活性成分等 对孕妇及儿童影响最大 欧盟限制在儿童玩具中使用 对孕妇及儿童影响最大 欧盟限制在儿童玩具中使用 过氧化物酶体增生剂 过氧化物酶体增生剂 可诱发动物肝癌 可诱发动物肝癌 非遗传毒性致癌物 分类小结非遗传毒性致癌物 分类小结 1 促癌剂 促癌剂 tumor promotor 具有促癌作用的物质 通过促进突变细胞的克隆扩增而发 具有促癌作用的物质 通过促进突变细胞的克隆扩增而发 挥致癌作用 如 佛波酯 皮肤癌 挥致癌作用 如 佛波酯 皮肤癌 苯巴比妥 肝癌 苯巴比妥 肝癌 色氨酸和糖精 膀胱癌 色氨酸和糖精 膀胱癌 2 细胞毒物 细胞毒物 能导致细胞死亡的物质 可引起代偿性增生 通过增加细胞对内源性致癌物能导致细胞死亡的物质 可引起代偿性增生 通过增加细胞对内源性致癌物 的敏感性而发挥致癌作用 如 氮川三乙酸 肾肿瘤 的敏感性而发挥致癌作用 如 氮川三乙酸 肾肿瘤 非遗传毒性致癌物 分类小结非遗传毒性致癌物 分类小结 3 激素及内分泌干扰剂 雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤 激素及内分泌干扰剂 雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤 形成增多 如 己烯雌酚 子代女性阴道腺癌 形成增多 如 己烯雌酚 子代女性阴道腺癌 3 氨基三唑 甲状腺癌 氨基三唑 甲状腺癌 4 免疫抑制剂 是通过增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面作用而影响肿瘤的发生 常引 免疫抑制剂 是通过增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面作用而影响肿瘤的发生 常引 起人和动物发生白血病或淋巴瘤 如 硫唑嘌呤 起人和动物发生白血病或淋巴瘤 如 硫唑嘌呤 6 巯基嘌呤 环孢素等 巯基嘌呤 环孢素等 非遗传毒性致癌物 分类小结非遗传毒性致癌物 分类小结 5 特殊固态物质 某些特殊固态物质长期接触机体 可诱发接触部位发生肿瘤 如 石棉 特殊固态物质 某些特殊固态物质长期接触机体 可诱发接触部位发生肿瘤 如 石棉 胸膜间皮瘤 肺癌 胸膜间皮瘤 肺癌 6 过氧化物酶体增生剂 能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质 均可诱 过氧化物酶体增生剂 能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质 均可诱 发肝脏肿瘤 其机制可能与其引起细胞内氧自由基生成增多等有关 如 降血脂药氯贝丁酯 发肝脏肿瘤 其机制可能与其引起细胞内氧自由基生成增多等有关 如 降血脂药氯贝丁酯 增塑剂二 增塑剂二 2 乙基己基苯二甲酸酯 乙基己基苯二甲酸酯 第二节第二节 药物致癌作用药物致癌作用 1 解热镇痛药 吲哚美辛 保泰松 白血病 解热镇痛药 吲哚美辛 保泰松 白血病 非那西丁 膀胱癌 非那西丁 膀胱癌 阿司匹林 膀胱癌 等 阿司匹林 膀胱癌 等 2 激素 甲睾酮 美雄酮 庚酸睾酮 肝癌 激素 甲睾酮 美雄酮 庚酸睾酮 肝癌 同化激素 如 苯丙酸诺龙 司坦唑醇 同化激素 如 苯丙酸诺龙 司坦唑醇 肝癌 肝癌 枸橼酸氯米芬 卵巢癌 枸橼酸氯米芬 卵巢癌 黄体酮 宫颈癌 黄体酮 宫颈癌 绝经期和绝经后妇女使用雌激素 易患子宫内膜 绝经期和绝经后妇女使用雌激素 易患子宫内膜 癌 己烯雌酚 子代女性阴道癌 癌 己烯雌酚 子代女性阴道癌 第二节第二节 药物致癌作用药物致癌作用 3 抗肿瘤药 甲氨蝶呤 肾癌和乳腺癌 抗肿瘤药 甲氨蝶呤 肾癌和乳腺癌 环磷酰胺 膀胱癌 恶性淋巴瘤 急性白血病 环磷酰胺 膀胱癌 恶性淋巴瘤 急性白血病 氟尿嘧啶 氮芥 苯丁酸氮芥 阿霉素等 氟尿嘧啶 氮芥 苯丁酸氮芥 阿霉素等 4 免疫抑制药 硫唑嘌呤 免疫抑制药 硫唑嘌呤 6 巯基嘌呤 巯基嘌呤 5 氟尿氟尿 嘧啶 阿糖胞苷 环孢素 抗淋巴细胞球嘧啶 阿糖胞苷 环孢素 抗淋巴细胞球 蛋白 肾上腺皮质激素等 可发生白血病 恶性淋巴瘤 宫颈癌 鳞癌等 蛋白 肾上腺皮质激素等 可发生白血病 恶性淋巴瘤 宫颈癌 鳞癌等 第二节第二节 药物致癌作用药物致癌作用 5 其他药物 苯妥英 孕期服用 新生儿患神经纤维母细胞瘤 其他药物 苯妥英 孕期服用 新生儿患神经纤维母细胞瘤 氯霉素 可引起再生障碍性 氯霉素 可引起再生障碍性 贫血 甚至白血病 贫血 甚至白血病 液状石蜡 胃肠肿瘤 液状石蜡 胃肠肿瘤 利血平 乳腺癌 利血平 乳腺癌 异烟肼 可促使寻常性狼疮 异烟肼 可促使寻常性狼疮 向癌症发展 此类患者禁用 向癌症发展 此类患者禁用 右旋糖酐铁注射给药 可能致注射部位软组织肉瘤 贫血患者 右旋糖酐铁注射给药 可能致注射部位软组织肉瘤 贫血患者 避免使用 避免使用 解热镇痛药解热镇痛药 吲哚美辛吲哚美辛 吲哚美辛 又称吲哚美辛 又称 消炎痛消炎痛 镇痛作用很强 对炎症性疼痛作用显著 其镇痛效力相当于 镇痛作用很强 对炎症性疼痛作用显著 其镇痛效力相当于 同剂量阿司匹林的同剂量阿司匹林的 10 12 倍 但不良反应较大 倍 但不良反应较大 吲哚美辛与食物分解产生的亚硝酸盐反应可生成亚硝酸 后者有致癌性 吲哚美辛与食物分解产生的亚硝酸盐反应可生成亚硝酸 后者有致癌性 解热镇痛药解热镇痛药 保泰松保泰松 解热镇痛药解热镇痛药 非那西丁非那西丁 用于治疗发热头痛 神经痛等 用于治疗发热头痛 神经痛等 其吸收后大部分在肝脏迅速去乙基生成对乙酰氨基酚 扑热息痛 而呈现解热 镇痛作用 其吸收后大部分在肝脏迅速去乙基生成对乙酰氨基酚 扑热息痛 而呈现解热 镇痛作用 小部分经去乙酰基生成对氨苯乙醚 后者使血红蛋白变为高铁血红蛋白 出现发绀毒性反应 小部分经去乙酰基生成对氨苯乙醚 后者使血红蛋白变为高铁血红蛋白 出现发绀毒性反应 美国流行病学研究显示其可致膀胱癌 美国流行病学研究显示其可致膀胱癌 许多国家被禁售 我国尚未完全禁止使用 许多国家被禁售 我国尚未完全禁止使用 激素激素 甲睾酮 美雄酮 甲睾酮 美雄酮 庚酸睾酮庚酸睾酮 目前临床应用的雄激素 主要是睾酮的衍生物 目前临床应用的雄激素 主要是睾酮的衍生物 此类雄激素 能够促使乙肝患者患肝癌 因刺激雄性激素受体蛋白增多 可能导致乙肝病毒此类雄激素 能够促使乙肝患者患肝癌 因刺激雄性激素受体蛋白增多 可能导致乙肝病毒 基因复制发生突变 从而促使乙肝患者罹患癌症 基因复制发生突变 从而促使乙肝患者罹患癌症 激素激素 同化激素同化激素 同化激素同化激素 亦称蛋白同化激素 是一种能促进细胞生长与分化 使肌肉扩增 甚至是骨头的亦称蛋白同化激素 是一种能促进细胞生长与分化 使肌肉扩增 甚至是骨头的 强度与大小的甾体激素 是药物 非营养品 强度与大小的甾体激素 是药物 非营养品 是由天然来源雄性激素经结构改造 降低雄激素活性 提高蛋白同化活性而得到的半合成激是由天然来源雄性激素经结构改造 降低雄激素活性 提高蛋白同化活性而得到的半合成激 素类药物 常用于蛋白质缺乏症 素类药物 常用于蛋白质缺乏症 同样能促使乙肝患者患肝癌 同化激素有苯丙酸诺龙 司坦唑醇等 运动员禁用 同样能促使乙肝患者患肝癌 同化激素有苯丙酸诺龙 司坦唑醇等 运动员禁用 激素激素 枸橼酸氯米芬枸橼酸氯米芬 枸橼酸氯米芬是抗性激素药 对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用 具有促进女性排卵枸橼酸氯米芬是抗性激素药 对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用 具有促进女性排卵 及促进男性精子生成作用 及促进男性精子生成作用 治疗不孕的常用药物 作用机制尚为完全明了 具有副作用 可致畸胎 长期服用可导致卵治疗不孕的常用药物 作用机制尚为完全明了 具有副作用 可致畸胎 长期服用可导致卵 巢癌 一旦受孕 应立即停药 巢癌 一旦受孕 应立即停药 激素激素 黄体酮黄体酮 黄体酮 由卵巢黄体分泌一种天然孕激素 为维持妊娠所必需 可治疗先兆及习惯性流产 黄体酮 由卵巢黄体分泌一种天然孕激素 为维持妊娠所必需 可治疗先兆及习惯性流产 月经不调等 月经不调等 处方药 不可滥用 国际上已不推荐用孕激素治疗先兆流产 尤其是妊娠早期更不宜使用 处方药 不可滥用 国际上已不推荐用孕激素治疗先兆流产 尤其是妊娠早期更不宜使用 会导致胎儿致畸率高会导致胎儿致畸率高 8 倍 主张倍 主张 胚胎自身存在问题 不建议保胎胚胎自身存在问题 不建议保胎 长期服用黄体酮 易患宫颈癌 长期服用黄体酮 易患宫颈癌 抗肿瘤药 甲氨蝶呤抗肿瘤药 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤结构与叶酸近似 通过与二氢叶酸还原酶结合 使甲氨蝶呤结构与叶酸近似 通过与二氢叶酸还原酶结合 使 DNA 和和 RNA 合成受阻 临床合成受阻 临床 上常用抗肿瘤药物 上常用抗肿瘤药物 可治疗急性白血病 恶性葡萄胎 牛皮癣 少用 等 可治疗急性白血病 恶性葡萄胎 牛皮癣 少用 等 具有很强免疫抑制作用 长期应用可诱发肾癌和乳腺癌 具有很强免疫抑制作用 长期应用可诱发肾癌和乳腺癌 抗肿瘤药 氟尿嘧啶抗肿瘤药 氟尿嘧啶 临床目前应用广泛治疗肿瘤的抗嘧啶类药物 临床目前应用广泛治疗肿瘤的抗嘧啶类药物 氟尿嘧啶是尿嘧啶同类物 尿嘧啶是核糖核酸一个组分 氟尿嘧啶在细胞内转化为氟尿嘧啶氟尿嘧啶是尿嘧啶同类物 尿嘧啶是核糖核酸一个组分 氟尿嘧啶在细胞内转化为氟尿嘧啶 脱氧核苷酸 干扰脱氧核苷酸 干扰 DNA 及及 RNA 的合成 的合成 产生骨髓抑制 易诱发继发性肿瘤 产生骨髓抑制 易诱发继发性肿瘤 抗肿瘤药 阿霉素抗肿瘤药 阿霉素 又名又名 多柔比星多柔比星 一种抗肿瘤抗生素 可抑制 一种抗肿瘤抗生素 可抑制 RNA 和和 DNA 的合成 抗瘤谱较广 对的合成 抗瘤谱较广 对 多种肿瘤均有作用 具有强烈的细胞毒性作用 多种肿瘤均有作用 具有强烈的细胞毒性作用 一般作为第二线药物 即在首选药物耐药时可考虑应用此药 一般作为第二线药物 即在首选药物耐药时可考虑应用此药 具有骨髓抑制及较大心脏毒性 可诱发继发性肿瘤 具有骨髓抑制及较大心脏毒性 可诱发继发性肿瘤 免疫抑制药免疫抑制药 肿瘤的发生与机体的免疫机能状态密切相关 免疫抑制药可降低机体的免疫监视功能 甚至肿瘤的发生与机体的免疫机能状态密切相关 免疫抑制药可降低机体的免疫监视功能 甚至 增强病毒诱导细胞的恶性转化 导致肿瘤产生 增强病毒诱导细胞的恶性转化 导致肿瘤产生 免疫抑制药 免疫抑制药 抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白 抗淋巴细胞球蛋白是一类球蛋白 适用于器官移植时的抗免疫排异治疗和治疗自身免疫性疾抗淋巴细胞球蛋白是一类球蛋白 适用于器官移植时的抗免疫排异治疗和治疗自身免疫性疾 病 病 治疗自身免疫性疾病应特别慎重 因长期应用使机体免疫监管功能降低 给癌变细胞发展可治疗自身免疫性疾病应特别慎重 因长期应用使机体免疫监管功能降低 给癌变细胞发展可 乘之机 乘之机 免疫抑制药 阿糖胞苷免疫抑制药 阿糖胞苷 主要作用于细胞主要作用于细胞 S 增殖期的嘧啶类抗代谢药物 通过抑制细胞增殖期的嘧啶类抗代谢药物 通过抑制细胞 DNA 合成 干扰细胞增殖 合成 干扰细胞增殖 抗肿瘤药物 副作用主要是骨髓抑制 白细胞及血小板减少 诱发继发性肿瘤 抗肿瘤药物 副作用主要是骨髓抑制 白细胞及血小板减少 诱发继发性肿瘤 其他药物 苯妥英其他药物 苯妥英 苯妥英为一种抗癫痫药 属抗心律失常药 具有膜稳定性 抑制快钠离子内流 苯妥英为一种抗癫痫药 属抗心律失常药 具有膜稳定性 抑制快钠离子内流 孕期服用 胎儿易产生畸形 称为孕期服用 胎儿易产生畸形 称为 胎儿苯妥英综合症胎儿苯妥英综合症 以及新生儿可能会产生神经 以及新生儿可能会产生神经 纤维母细胞瘤 纤维母细胞瘤 因毒副作用大 一般用其钠盐 减少毒性 因毒副作用大 一般用其钠盐 减少毒性 其他药物 氯霉素其他药物 氯霉素 是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素 属抑菌性广谱抗生素 是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素 属抑菌性广谱抗生素 对造血系统有严重不良反应 需慎重使用 可引起再生障碍性贫血 甚至白血病 对造血系统有严重不良反应 需慎重使用 可引起再生障碍性贫血 甚至白血病 牛 羊 鸡等家禽饲料违规添加过量氯霉素 会造成其在肉品中的残留 牛 羊 鸡等家禽饲料违规添加过量氯霉素 会造成其在肉品中的残留 其他药物 液状石蜡其他药物 液状石蜡 又称矿物油 从原油分馏所得到的无色无味混合物 又称矿物油 从原油分馏所得到的无色无味混合物 医药上可用作泻药 但久服可干扰维生素医药上可用作泻药 但久服可干扰维生素 A D K 及钙 磷吸收 诱发胃肠肿瘤 及钙 磷吸收 诱发胃肠肿瘤 应用广泛 存在于婴儿油 卸妆水以及水果打蜡等多方面 杂质多的矿物油具有较高致癌性应用广泛 存在于婴儿油 卸妆水以及水果打蜡等多方面 杂质多的矿物油具有较高致癌性 如 毒大米多掺入工业级石蜡油 如 毒大米多掺入工业级石蜡油 其他药物 利血平其他药物 利血平 一种吲哚型生物碱 可作为降血压及安定药 一种吲哚型生物碱 可作为降血压及安定药 可出现抑郁 心律失常等副作用 当前不推荐为一线用药 可出现抑郁 心律失常等副作用 当前不推荐为一线用药 长期服用可诱发乳腺癌 可能与其引起促泌乳刺激素水平升高有关 长期服用可诱发乳腺癌 可能与其引起促泌乳刺激素水平升高有关 其他药物 异烟肼其他药物 异烟肼 发明于发明于 1952 年 其发明使治疗结核病起了根本性变化 目前它仍是治疗结核病一个不可缺年 其发明使治疗结核病起了根本性变化 目前它仍是治疗结核病一个不可缺 少的主药 少的主药 可促使寻常性狼疮向癌症发展 故此类患者禁用异烟肼 可促使寻常性狼疮向癌症发展 故此类患者禁用异烟肼 其他药物 其他药物 右旋糖酐铁注射液右旋糖酐铁注射液 右旋糖酐铁注射液 适用于口服铁剂无效或疗效不满意的缺铁患者 右旋糖酐铁注射液 适用于口服铁剂无效或疗效不满意的缺铁患者 右旋糖酐铁注射液 可能会致注射部位软组织肉瘤 贫血患者应尽量避免使用 应首先考虑右旋糖酐铁注射液 可能会致注射部位软组织肉瘤 贫血患者应尽量避免使用 应首先考虑 口服制剂 口服制剂 取舍原则取舍原则 具有高致癌潜力的药物应当避免使用 尽量使用可替代的药物 具有高致癌潜力的药物应当避免使用 尽量使用可替代的药物 但对于危及生命的患者 若治疗价值大于其可能的致癌危险性 则可考虑使用 如 烷化剂但对于危及生命的患者 若治疗价值大于其可能的致癌危险性 则可考虑使用 如 烷化剂 对于癌症患者 对于癌症患者 第三节第三节 化学致癌作用分子机制化学致癌作用分子机制 一 对生物大分子的作用 一 对生物大分子的作用 二 对癌基因的影响 二 对癌基因的影响 三 与三 与 DNA 损伤修复 损伤修复 四 与表观遗传四 与表观遗传 一 对生物大分子的作用一 对生物大分子的作用 遗传毒性致癌物或其代谢产物是化学性质活泼 带电荷的亲核或亲电子物质 可与细胞内生遗传毒性致癌物或其代谢产物是化学性质活泼 带电荷的亲核或亲电子物质 可与细胞内生 物大分子物质 如 物大分子物质 如 DNA RNA 蛋白质等 进行共价或非共价结合并导致损伤效应 蛋白质等 进行共价或非共价结合并导致损伤效应 一 对生物大分子的作用一 对生物大分子的作用 1 DNA 加合物的形成 最主要和普遍的方式 加合物的形成 最主要和普遍的方式 2 蛋白质加合物的形成 蛋白质加合物的形成 3 DNA 蛋白质交联 蛋白质交联 一 对生物大分子的作用一 对生物大分子的作用 1 DNA 加合物的形成加合物的形成 致癌物或其代谢产物与致癌物或其代谢产物与 DNA 形成加合物是启动致癌作用的一个重要特征 形成加合物是启动致癌作用的一个重要特征 一 对生物大分子的作用一 对生物大分子的作用 1 DNA 加合物的形成加合物的形成 某些加合物可能某些加合物可能 通过干扰正常碱基通过干扰正常碱基 配对的氢键引起碱配对的氢键引起碱 基错配 而导致细基错配 而导致细 胞分裂后的永久性胞分裂后的永久性 突变 突变 一 对生物大分子的作用一 对生物大分子的作用 1 DNA 加合物的形成加合物的形成 DNA 加合物形成是加合物形成是 DNA 化学损伤最重要和最普遍的形式 化学损伤最重要和最普遍的形式 DNA 加合物形成后 一旦逃避了自身的修复 就可能成为致突变 致畸 致癌的启动因子 加合物形成后 一旦逃避了自身的修复 就可能成为致突变 致畸 致癌的启动因子 DNA 加合物的形成加合物的形成 DNA 加合物既可作接触标志物 反映毒物在靶部位的效应剂量 又可作效应标志物 反映加合物既可作接触标志物 反映毒物在靶部位的效应剂量 又可作效应标志物 反映 DNA 的损伤程度 的损伤程度 DNA 加合物的形成加合物的形成 一 对生物大分子的作用一 对生物大分子的作用 2 蛋白质加合物的形成 蛋白质加合物的形成 化学致癌物以原形或代谢物嵌入蛋白质分子中 与蛋白质共价结合形成化学致癌物化学致癌物以原形或代谢物嵌入蛋白质分子中 与蛋白质共价结合形成化学致癌物 蛋白质加合物 蛋白质加合物 一 对生物大分子的作用一 对生物大分子的作用 2 蛋白质加合物的形成 蛋白质加合物的形成 蛋白质分子中有许多亲核基团 如 所有氨基酸分子中的氨基和羧基 精氨酸中的胍基 蛋白质分子中有许多亲核基团 如 所有氨基酸分子中的氨基和羧基 精氨酸中的胍基 色氨酸中的吲哚基等 可与具有亲电子活性的致癌物或其代谢物相互作用 形成加合物 可导色氨酸中的吲哚基等 可与具有亲电子活性的致癌物或其代谢物相互作用 形成加合物 可导 致蛋白质功能改变 细胞转化 致蛋白质功能改变 细胞转化 一 对生物大分子的作用一 对生物大分子的作用 3 DNA 蛋白质交联 蛋白质交联 是致癌物对生物大是致癌物对生物大 分子的一种遗传损伤 分子的一种遗传损伤 使蛋白质共价结合于使蛋白质共价结合于 DNA 阻止正常的复制过程 阻止正常的复制过程 二 对癌基因的影响二 对癌基因的影响 1 致癌物诱导原癌基因活化 致癌物诱导原癌基因活化 2 致癌物诱导抑癌基因失活 致癌物诱导抑癌基因失活 二 对癌基因的影响二 对癌基因的影响 癌