重型地贫的诊断和治疗20140314广州程

,重型地中海贫血的诊断与治疗,地中海贫血概述地中海贫血中的铁过载及其危害铁过载的诊断及监测铁螯合治疗及祛铁剂,内容概要,地中海贫血为单基因遗传病(single gene disorder)，属血红蛋白病(hemoglobinopathy)范畴。7%世界人口携带血红蛋白病基因(WHO)。-地中海贫血：1.5%的世界人口(8-9千万)为-地贫携带者。每年6-7万-地贫纯合子(重型-地贫)出生。是我国南方地区最常见的输血依赖性 遗传性溶血性贫血。世界范围内，具有临床表现的地中海贫血患者约150万。,地中海贫血, Yaish HM. 2005. /ped/topic2229.htm,4,地中海贫血在全球范围内的分布,Weatherall D, et al. Inherited Disorders of Hemoglobin. In: Disease Control Priorities in Developing Countries.2nd ed. New York: Oxford University Press; 2006: 663-80. Available from: /pubs/DCP.Weatherall DJ. Blood Rev. 2012;26S:S3-6.,随着移民的增加，西方国家地贫患病率呈上升趋势,-和-地中海贫血,| Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang, China | Sun Taiji | 2013-8-31 | Treatment of Thalassemia: From Global to China | Business Use Only,中国地中海贫血的流行病学数据,本病好发于长江流域以南，尤以贵州、四川、广西、广东等省高发 80年代一项在60万人群的异常血红蛋白病的调查提示1： 在9个省、市、自治区的203913人中检出地中海贫血217例，检出率为0.11% 在13个省、市、自治区的361523人中检出地中海贫血2406例，检出率为0.67%19811984年在贵州省调查的18896人中地中海贫血755例，检出率为4.69%2 19801983年广东省血液病协作组进行253267人血红蛋白病的普查中, 调查地中海贫血141114人，检出1927例,检出率1.36% 3,Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1983 Jun;63(6):382-5. 贵阳医学院学报.1986,11(4)广东医学. 1985, 6(1):4,5,| Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang, China | Sun Taiji | 2013-8-31 | Treatment of Thalassemia: From Global to China | Business Use Only,6,地中海贫血的遗传学,第11对染色体,第16对染色体,-地中海贫血：第16对染色体上的HBA1、HBA2两个基因发生异常,-地中海贫血：第11对染色体上的HBB基因发生突变,| Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang, China | Sun Taiji | 2013-8-31 | Treatment of Thalassemia: From Global to China | Business Use Only,-地中海贫血的基因 /临床类型,7,| Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang, China | Sun Taiji | 2013-8-31 | Treatment of Thalassemia: From Global to China | Business Use Only,-地中海贫血的基因 /临床类型,8,| Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang, China | Sun Taiji | 2013-8-31 | Treatment of Thalassemia: From Global to China | Business Use Only,一家多名地中海贫血患者,产前诊断,对高危孕妇（夫妻双方均为轻型地中海贫血或已育有地中海贫血患儿）于孕1622周抽取羊水或脐血进行基因诊断，告知家长，劝说流产淘汰重型地中海贫血胎儿。,重型地中海贫血的诊断,12,出现下列情况时应进行筛查：家族史小细胞低色素性贫血黄疸骨骼畸形脾肿大出生后早期出现症状诊断：外周血液检查血红蛋白电泳和基因突变的分子生物学诊断,地中海贫血的遗传模式：常染色体隐性遗传,| Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang, China | Sun Taiji | 2013-8-31 | Treatment of Thalassemia: From Global to China | Business Use Only,明显的骨骼改变,地中海贫血患者,正常人,脾肿大,脾肿大导致的腹部肿胀,血液检查,嗜碱性颗粒,靶状细胞,重型地中海贫血的诊断顺序,慢性进行性贫血、肝脾肿大 小细胞低色素性贫血 血红蛋白电泳 地贫基因分析 确诊为地中海贫血,地中海贫血的危害,以重症地贫为例，每名患儿一年输血及除铁治疗所需费用为25万元按平均寿命20年计算，200例病人每年需新增医疗费2亿元。给家庭、社会带来了极大的经济和精神负担。,重型地中海贫血的治疗策略,长期正规输血 长期正规祛铁治疗基因治疗干细胞移植,长期正规输血和祛铁治疗是重型地贫患者必不可少的两种治疗措施！,脾切除术多学科联合治疗并发症对症支持治疗,Blood transfusion输血,维持患儿正常的生长发育 改善慢性低氧血症 改善/抑制代偿性的骨髓增生（红骨髓扩张）改善/缓解高血容量状态改善/缓解骨改变减少髓外红细胞生成缓解脾大以及脾功能亢进减少胃肠道对铁的吸收,20,输血治疗的目的,| Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang, China | Sun Taiji | 2013-8-31 | Treatment of Thalassemia: From Global to China | Business Use Only,规范化输血TIF治疗指南推荐（2008）,重症地中海贫血患者需终生规律输血治疗，通常每2-5周一次，维持输血前血红蛋白（Hb） 90-105 g/L.输血后Hb 140-150 g/L.,重型地中海贫血：铁过载是重复输血后不可避免的一种结果,12 mg,1单位PRC100125 mg,每日损耗,*PRC = 浓缩红细胞悬液.*红细胞单位定义：在我国，200 ml全血分离的红细胞为1 U红细胞。,贫血导致的铁吸收过多,23,地中海贫血铁过载的发生,每1 单位血液中含200250mg铁 一名体重为60 kg 的地中海贫血患者每年接受45u血液，其铁的摄入量为9g/年0.4 mg/kg 体重/天此外,从肠道吸收的铁可达到 4 mg/天 达到 1.5g /年1020次输血后可至铁过载,多次输血后必将导致铁过载,全血: 0.47mg/mL铁 “纯”红细胞: 1.16 mg/mL铁,| Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang, China | Sun Taiji | 2013-8-31 | Treatment of Thalassemia: From Global to China | Business Use Only,地中海贫血概述地中海贫血中的铁过载及其危害铁过载诊断及监测铁螯合治疗及祛铁剂,内容概要,输血和祛铁治疗显著改善重型地贫患者的生存,不输血患儿的预期寿命：5岁长期输血但未祛铁治疗者预期寿命：20岁,Courtesy of Antonio Piga, MD, University of Turin, Italy.,肝硬化/ 纤维化/癌症,糖尿病,内分泌紊乱 生长障碍,心脏衰竭,不育,铁过载超出血清转铁蛋白结合铁的能力,NTBI 在血浆内循环; 一些形式NTBI (例如LPI) 在组织内过量沉积,过量铁促进游离羟自由基生成，从而造成氧相关的组织损伤,不溶性的铁复合物在身体组织内堆积，终末器官毒性作用出现,过量铁在多种器官内堆积，导致器官损害,估计40岁的存活率 轻度铁过载: 85.6% 中度铁过载: 68.2% 重度铁过载: 28.9%,铁过载严重程度影响地贫患者的生存,P0.001,生存率,年龄 (年),Ladis V et al. Ann N Y Acad Sci 2005:1054:445450,轻度铁过载 (4000 g/L),中度铁过载(20004000 g/L),Borgna-Pignatti C et al. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:4047Ladis V et al. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:445450,铁过载所致的心脏、肝脏损害和感染是地贫患者重要的死亡原因,*意外，肾功能衰竭，HIV/AIDS，家庭自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少,地中海贫血概述地中海贫血中的铁过载及其危害铁过载诊断及监测铁螯合治疗及最新进展,内容概要,用于评估铁过载的参数,LPI=labile plasma iron,Jensen PD, et al. Blood. 2003;101:4632-39.Data from Jensen PD, et al. Blood. 2003;101:91-6.Olivieri NF, Brittenham GM. Blood. 1997;89:739-61.,TIF、意大利指南及中国共识关于铁螯合治疗推荐一致,.cy/Publications.htm Emanuele Angelucci, et al. haematologica | 2008; 93(5) | 741-52,祛铁治疗期间的动态监测,密切监测并尽可能准确评估患者铁负荷程度是确诊铁过载和制定有效铁螯合治疗方案的首要条件。监测指标：血清铁蛋白（SF）肝铁含量（LIC）,R2心肌铁含量，T2*,每3个月或根据铁螯合剂使用情况动态监测，判断体内铁负荷并据此开始或调整螯合剂量甚至方案。当SF1000 g/L可暂停使用铁螯合剂有条件时可定期（1次/年）进行MRI心脏T2*值，肝脏R2值检测，并定期对病人进行心功能评估造血干细胞移植前及年龄大于10岁者如确有必要可肝活检检测LIC,地中海贫血概述地中海贫血中的铁过载及其危害铁过载诊断及监测铁螯合治疗及祛铁剂,内容概要,螯合剂有效治疗铁过载,螯合治疗的治疗目标,完全螯合,24小时控制铁毒性,SF维持至225天足剂量DFO:确保去铁治疗目标达成,Brittenham GM et al. N Engl J Med 1994;331:567573. Massachusetts Medical Society, with permission,剂量和使用频率是影响得斯芬铁螯合治疗效果的重要因素,Nick H et al. Curr Med Chem 2003;10:10651076.,通用名：地拉罗司分散片125mg/片，28片/盒三齿* 铁螯合剂每天服用一次对铁具有高度特异性2:1螯合螯合复合物主要通过粪便排出尿液排出 10%,恩瑞格：24小时全身去铁的口服铁螯合剂,*在结合口袋中有3个极性相互作用位点.,恩瑞格唯一单药24小时控制LPI在正常范围,Zanninelli G et al. Br J Haematol 2009;147:744751.,去铁酮(75 mg/kg/天，每天三次口服),DFO (40 mg/kg/天),恩瑞格(30 mg/kg/天，每天一次),阴影部分是指LPI的正常范围,40名接受不同螯合治疗的地贫患者，每2小时采取血样测定LPI数值一次，在上午8点开始（0小时），直到8点至10点，试验结束于翌日上午8时（24小时）,地拉罗司有效减低-地贫患者的心脏铁负荷,Study 2409,Pennell DJ et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2010; 116: 4276.,33.8,21.1,66.2,32.4,46.5,患者比例(%),治疗前,治疗后36月,地拉罗司：拥有全球最大样本量、最长随访时间的心铁有效数据的铁螯合剂,地拉罗司对儿童生长发育没有影响,Study 107,Kattamis C et al. ASH 2005 Blood 2005;106(11):abst 2692.,107研究：299名小于16岁的患儿，154名接受了恩瑞格治疗,二、造血干细胞移植治疗重型 地中海贫血Hemopoietic stem cells transplantation （HSCT）for thalassemia majo