DLBCL指南

中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南,简介,近年来，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的基础研究、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。 为提高我国临床医生对DLBCL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌学会淋巴瘤专业委员会参考ESMO DLBCL指南，结合我国实际情况制定了此指南。,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,DLBCL的定义,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为侵袭性大B淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大于组织细胞核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的两倍。,未分类的:6%毛细胞白血病: 0%脾边缘区淋巴瘤: 1%淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1%伯基特淋巴瘤: 2%淋巴结边缘区淋巴瘤: 1%原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3%,滤泡性淋巴瘤是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL的临床特征,可发生于任何年龄，高峰年龄为50-70岁，男性 稍多见于女性淋巴结肿大40%的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中枢神经系统、软组织和各种脏器多为临床III-IV期预后与年龄、分期、风险分组、LDH等有关,2008 WHO将DLBCL分为三大类型,两种交界性(灰区)淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤,2008 WHO分类凸显四大特点,不同类型的DLBCL在细胞起源、遗传学及临床上均有显著差异，这些差异不仅能被病理医生识别，而且与临床预后相关。分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB亚型的预后好于非GCB。表明病毒、慢性炎症及免疫功能异常参与了DLBCL的发生。列出两种交界性淋巴瘤，有助于病理和临床医生进一步研究。,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,DLBCL的发生,干细胞,前B细胞,B1细胞,活化的淋巴样母细胞,免疫母细胞,浆细胞,边缘带细胞,生发中心,淋巴结,抗原刺激,滤泡母细胞,中心母细胞,中心细胞,生发中心DLBCL,非生发中心DLBCL,生发中心和非生发中心DLBCL的基因谱系,生发中心B细胞,记忆细胞,浆细胞,“童贞细胞”,DLBCL的病理诊断,典型的免疫表型：泛B细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生发中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生发中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-,诊断有赖于病理检查,初次诊断推荐切除或部分切除活检粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时，且需要联合其他辅助技术，如免疫组化、流式细胞计数、PCR技术等应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议,DLBCL的分期,Lister TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6,DLBCL的体能状态评分,DLBCL的预后判断,国际预后指数(IPI),年龄调整的国际预后指数(aaIPI),年龄： 60岁体能状态评分： 2-4LDH： 正常值结外受累部位： 1个疾病分期： III或IV期,适用于年龄1个疾病分期： III或IV期,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,DLBCL的治疗前评估,病史体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤体能状态实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、2-微球蛋白骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测影像学检查胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT胃肠道受侵时做胃肠镜中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI有条件者可以PET-CT替代CT,疗效标准 (非PET-CT),*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行。,Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244,修正疗效标准 (含PET-CT),SPD，最大垂直径乘积之和,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,修正疗效标准 (含PET-CT),SPD，最大垂直径乘积之和,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,DLBCL的治疗历程,Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026,美罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。,2000年以后，随着美罗华的引入，R-CHOP极大提高了DLBCL的生存率，成为了DLBCL的治疗金标准。,DLBCL的分层标准,预后较差,aaIPI=1和/或伴大包块,13%,年轻 (60 岁),老年 (60岁),DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐：预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0, 无大包块)预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包块)年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),支持的临床研究数据,8R+CHOP21 GELA LNH98-5研究8R+CHOP14RICOVER-60研究8R+CHOP14 vs. 8R+CHOP21NCRI UK研究,GELA LNH98-5研究设计,N=399初治DLBCL60-80岁II、III、IV期PS 0-2,8 x R-CHOP-21,8 x CHOP-21,随机分组,CHOP: 环磷酰胺： 750 mg/m多柔比星： 50 mg/m长春新碱：1.4 mg/m强的松：40 mg/m/day x 5 daysR-CHOP: CHOP+美罗华 375 mg/m2 , d1,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5研究：完全缓解率,100806040200,R+CHOP21（n=202）,CHOP21（n=197）,76%,63%,P=0.005,8R+CHOP显著提高CR/CRu,CR+CRu（%）,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5研究：10年总生存率,(n=202),(n=197),随访10年时，8R+CHOP使OS提高55%,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,RICOVER-60研究设计,随机分组,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,N=1222 初治侵袭性B-NHL (DLBCL:80%)IPI 0-2：60%IIV期 6180岁,RICOVER-60研究：完全缓解率,完全缓解率* (%),100500,68%,72%,78%*,76%,8R+6CHOP14获得最高的CR率,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.0069,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,RICOVER-60研究：3年总生存率,总生存率（%）,总生存期（月）,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.0181,8R+6CHOP14的3年OS提高了15%,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,NCRI UK研究,0,1,2,3,4,5,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0.0,p = 0.75,时间 (年),生存率,N = 399,2年OSR-CHOP21：83%R-CHOP14：81%,Cunningham et al 2011 J Clin Oncol 29:Abstr 8000,R-CHOP 3周或2周方案均获得一致的OS,DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐：预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0, 无大包块)预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包块)年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),支持的临床研究数据：MinT研究随访6年的亚组分析,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,无事件生存率,0,24,48,72,96,120,月,P = 0.004,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,无进展生存率,0,24,48,72,96,120,月,76.7%,89.5%,P = 0.002,94.8%,88.1%,P = 0.017,0,24,48,72,96,120,预后欠佳: aaIPI=1 和或伴大包块,预后良好: aaIPI=0 且无大包块,EFS,PFS,OS,月,预后欠佳的患者疗效仍需提高，提示6疗程美罗华疗程不足,M Pfreundschuh et al. 2010 ASH,6R-CHOP-like vs. CHOP-like,DLBCL的一线治疗标准,预后较差8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14,aaIPI=1和/或伴大包块,13%,年轻 (30%的DBLCL患者最终复发 大部分在治疗后早期复发 一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发 晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较差,复发/难治性DLBCL的治疗推荐,拟行干细胞移植的患者,二线化疗方案众多，但仍然缺乏标准方案,中枢神经系统复发的防治,DLBCL的中枢神经系统复发罕见，不推荐常规预防,中危、高危患者，尤其是一个以上部位结外累及 或LDH升高的患者