华法林肾病

抗凝剂相关性肾病 （一个长期被忽视的疾病） 周杨 宁波大学附属医院肾内科,病例一,患者男，63岁，因“少尿、下肢水肿7d，胸闷、气急2d”入院。患者有风湿性心瓣膜病手术史，术后长期服用华法林（34片/d，2.5mg/片）口服抗凝4年。病程中无发热、咳嗽、呕吐、腹泻、血便，无腰酸腰痛及尿色改变，无皮疹、关节及肌肉肿痛等。否认慢性肾脏病、高血压、糖尿病、肝炎等既往病史；除服用华法林、地高辛、螺内酯及速尿片外,无其他特殊用药史。入院后急查：肾功能：Scr542mmol/L，LDH324U/L，血钾6.9mmol/L，凝血酶原时间（PT）60.7s，PT-INR 5.15。予暂停华法林，纠正凝血障碍等处理。体检：右下肺背侧叩诊浊音，右肺背侧呼吸音减弱；心律不齐，胸骨左缘34肋间可闻及3/6级收缩期杂音；双下肢中度凹陷性水肿。,实验室检査: -血常规：Hb112g/L，WBC 13.63xl09/L（中性粒90.5%，嗜酸粒0.1%），PLT 215xl07L。 -尿常规：蛋白2+，RBC1+/HP，WBC2+/HP。 -生化：ALT/AST正常，血白蛋白/球蛋白：22/23g/L，血糖6.0mmol/L。NT-proBNP35000pg/ml。辅助检查： -心电图：房颤。 -心脏超声：重度肺动脉高压，双侧胸腔积液（右侧部分呈包裹性），LVEF50%。 -胸部CT:双侧胸腔积液伴右肺组织膨胀不全，心影增大。 -腹部超声：淤血性肝肿大。 肾脏超声：右肾109mmx48mmx45mm,左肾112mmx45mmx40mm，双侧输尿管未见扩张，彩色多普勒血流显像（CDFI)示肾血流正常。,初步诊断 急性肾衰竭 华法林相关肾病,诊治经过： 检查：住院期间随访PT 11.8-60.8s，INR 1.045.16，活化部分APTT 27.581.6s，纤维蛋白原0.853.6mg/L；Scr 843186mmol/L。 治疗：停华法林，予维生素K1纠正凝血障碍，托拉塞米利尿、谷胱甘肽抗氧化等治疗。肾功能改善不明显，行血液透析治疗。透析后患者尿量逐渐增加、Scr下降，1月后尿量恢复至800ml/24h，Scr下降至186mol/L。 住院期间根据INR值调整华法林法量，当INR3.0者约占54%;当INR3.0(华法林过量）时，WRN的人群发生率约为19.320.5%。CKD患者中WRN的发病率显著升高，约为非CKD患者的2倍（2437% vs 16.517.4%)。WRN多于华法林治疗后的1年内发生，比例约占82.2%。,WRN的临床表现,急性肾损伤，血尿：血尿的程度与INR的高低呈非线性正相关，高血压，尿量减少、水肿。,WRN肾脏病理特点,WRN的特征性病理改变为 -肾小球出血， -红细胞聚集在肾小球鲍曼氏囊腔， -大量红细胞管型堵塞远端肾小管。,华法林与慢性肾脏病,不论有无肾脏基础疾病，华法林均对肾功能有一定影响，肾脏疾病的存在可加重华法林的不良反应,有肾小球出血高危因素（如肾小球基底膜异常等）或存在CKD的患者在使用华法林时更易发生WRN。,WRN的CKD发生率（%）,WRN-CKD的1年死亡率,WRN的危险因素,WRN的发病机制,WRN的发病机制尚不明确，可能有多种因素的参与，Brodsky等根据WRN的组织病理学表现，推测AKI的发生与华法林使用过量导致肾小球出血，继而造成肾小管广泛被红细胞管型阻塞有关，当尿量因间质炎症、血压波动等原因减少时，更容易发生AKI。,注：Protease-activated receptor -1（蛋白酶激活受体-1）。,WRN长期被忽视的原因,WRN直到近年才被重视的主要原因： 1、虽然既往也有关于华法林导致AKI的个案报道，但华法林是AKI的病因仍不能令人信服； 2、WRN常同时存在其他AKI的危险因素（基础心肾疾病），使得WRN易被忽略或掩盖； 3、WRN患者的出血风险高，导致临床医生对肾穿刺活检存有顾虑，造成WRN诊断率低。,WRN的治疗,维生素K：以及抗氧化剂（如维生素E)可能对WRN有一定的保护作用，但临床研究尚未证实。他汀类药物：具有降低肾小球毛细血管通透性的作用，有降低WRN风险的可能、但与华法林合用有导致横纹肌溶解的风险，临床中需谨慎。,WRN的预后,WRN的多次发作可加速CKD的进展，增加死亡的风险。当CKD患者发生WRN后，近66%的患者肾功能不能恢复至初始水平，部分患者可能永久丧失肾功能，需维持性透析治疗。,预防,定期监测INR，尽量保持INR3.0，对合并CKD等WRN高危因素者，应加强INR监测频率。慎服阿司匹林、ACEI/ARB、CCB类药物。,附：达比加群及其相关肾病（DRN）,最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，适用于有非瓣膜性心房颤动患者，可降低中风和全身栓塞的风险，最新研究表明，除颅内出血风险低于华法林外，达比加群所有出血事件（HR=1.3）、大出血（HR=1.58）、和胃肠道出血（HR=1.85）的风险均高于华法林。,DRN相关肾病的特点,目前缺少有