精细有机合成：1102卤化

第四章 卤化,概述芳环上的取代卤化羰基-氢的取代卤化卤化氢与醇的置换反应加成卤化,第一节 概述,卤化反应的定义卤化反应的目的卤化反应的分类卤化剂卤化热力学,一、卤化反应定义,氟化氯化溴化碘化,向有机化合物分子中碳原子上引入卤原子的反应叫做卤化反应。,二、 卤化反应的目的,1、赋予最终产品某些性能(1)色光,铜酞菁（酞菁蓝）,高氯代铜酞菁（酞菁绿）,七氟菊酯,（2）杀虫、杀菌性,敌敌畏,（3）阻燃性,2、 作为中间体使用( “领路”作用,需要什么就可以领什么)X(Cl) NH2,OH,F,OR,OAr,卤代烃的转化反应,RX为重要有机中间体（intermediates）,3 作为溶剂使用 二氯甲烷 三氯甲烷 四氯化碳 四氯乙烯 氯苯 二氯苯 三氯苯,三、绿色卤化,对氯的争论问题的提出 绿色和平及其他环境组织已经号召逐渐停止生产氯气及由其制造的产品。问题的原因 具有生物活性的卤素，其代谢物聚集到不希望他们到达的地方，如地下水、河流和大气，会对一些生物体带来严重影响。,含氯化合物的毒性,持久性的多氯代化合物如DDT（二二三，双对氯苯基三氯乙烷）和多氯联苯（PCBs）会引起蛋壳变薄，使其不能繁殖。美国在1973年就禁止使用DDT，但是在美国中西部的水井中仍能检测到毒性更强的它的代谢物DDE（通过脱卤化氢形成）。,2，3，7，8-四氯二噁英：1971年在密苏里，向一小牧场喷洒含3310-6这种二噁英的废油后，几周内有65匹马相继死去。,纸的漂白,传统的用氯漂白纸的方法生产1t纸浆产生45-90kg的有机废物，其中4-5kg为与有机物结合的氯，包括各种氯代呋喃酮、环戊烯二酮等,水的消毒,1908年在新泽西首先用氯对水消毒，可以去除存在于水中微生物，包括能引起霍乱、伤寒、肝炎等的细菌。但是，由于产生了少量有致癌性的氯仿，使得有116种疾病的爆发是由于自来水的污染。 研究发现，水中氯的含量超过75g/L时，流产的几率就会增加。,氯氟烃和臭氧的损耗,氯氟烃不可燃、无毒、无腐蚀性，可以用作制冷剂、泡沫绝缘物的起泡剂、清洗电子部件的溶剂。但是，这些化合物会破坏同温层的臭氧。1998年9月南极的臭氧空洞已达2500104km2。,争论的继续,毒理学会，美国医药学会，美国化学会，密歇根环境科学委员会以及英国化学工业协会联合指出，绿色和平组织的要求是氯恐怖症的结果。 自然界存在有1500种天然氯化物，包括两种人类生命所需要的基本物质：胃里的盐酸和甲状腺素。,甲状腺素,氯工业的现状,社会生活中常用的氯产品氯乙烯 聚氯乙烯氯甲烷氯乙烷 乙基纤维素 缓释药物、墨水二氯乙烯 乙二胺 造纸用化学品、油添加剂,磁带食品化妆品容器管道、薄膜,氯硅烷 半导体甲基纤维素 食品增稠剂硅酮 电子部件包裹物、化妆品,二氯甲烷氯仿四氯化碳,药品、化妆品反应溶剂干洗,绿色卤化,对氯的争论并未影响到氯工业的商业利益，其产品已经有了一系列的变化。绿色和平组织的呼吁引起了人们更多的关注，使用更绿色更环保的卤素产品替代原有的有毒物质成为今后的研究重点。,几种常用绿色卤化物介绍,1-溴-3-氯-5，5-二甲基海因 俗 名：溴氯海因 作用：比氯具有更高的杀菌活性，广泛用于化工、制药、工业循环冷却水净化水质、杀菌、灭藻等。,溴氯海因,河北冀衡化学股份有限公司,河北冀衡化学股份有限公司是中国最大的消毒剂生产厂家，主要产品：三氯异氰尿酸，二氯异氰尿酸钠等,三氯异氰尿酸（强氯精 ）,1、用作消毒杀菌剂2、工业上用作污水处理和化工原料,工艺制备路线,二氯异氰尿酸钠,具有高效、快速的清洁杀菌作用，广泛用作杀菌消毒脱臭剂、去污洗净剂、漂白剂、脱色剂、保鲜剂、羊毛防缩剂、养蚕消毒剂等。,二氧化氯,可由氯酸钠与盐酸作用而制得 NaClO3+2HCl ClO2 +0.5 Cl2+NaCl+H2O 二氧化氯是联合国世界卫生组织确认的一种安全、高效、广谱、强力杀菌剂，其有效氯是氯气的2.63倍，杀菌能力是氯气的5倍，是次氯酸钠的50倍以上 20世纪中期，随着制备技术的提高，二氧化氯的应用领域和规模不断扩大。我国从20世纪80年代初期开始研究二氧化氯的制备和应用，目前已经大量应用到食品、医疗、卫生、工业循环水等国民经济的许多领域。,四、 卤化剂,（1）氯化剂：Cl2、HCl+氧化剂、HCl+空气、 HCl、硫酰二氯 （2）溴化剂：Br2、HBr+氧化剂、N-溴代酰胺 （3）碘化剂：I2、ICl （4）氟化剂：HF、NaF、KF,第二节、芳环上的取代卤化,卤素与芳香烃的反应有取代反应和加成反应，在有机合成中常见的是苯系芳烃的取代反应。 取代反应又分为芳环上的卤化和芳环侧链的卤化。,一、反应历程和催化剂,1、反应历程,(1) 以FeCl3为催化剂,Cl2 FeCl3 Cl+ FeCl4- Cl+FeCl4-,Fe,(2) 以硫酸或碘为催化剂,(3) 以二氯硫酰为催化剂,(红棕色液体),氯化铝，氯化铁，氯化锌等金属卤化物和硫酸，碘等，均可作为氯化用的催化剂。,一种高活性氯化剂，比氯的选择性好。,(5)盐酸加氧化剂为催化剂,在水介质中进行氯化时，一般用盐酸加氧化剂来产生Cl2或Cl+，并利用控制氧化剂的用量来控制Cl2的生成量。,(4) 不用催化剂的情况： 前提：当有机物容易被氯化且反应可以在水介质中进行。,二、 反应动力学,苯一氯化的连串反应动力学各种连串卤化反应的处理方法,1、 苯一氯化的连串反应动力学,C6H6 Cl2 C6H5Cl HCl C6H5Cl Cl2 C6H4Cl2 HCl C6H4Cl2 Cl2 C6H4Cl3 HCl,表 苯在氯化、磺化和硝化反应中k1/k2的比较,苯环上取代氯化是个连串反应，在苯环上引入一个氯原子后，苯环上电子云密度下降，二氯化速率常数K2是下降为苯一氯化反应速率常数的1/10,1.氯化深度,每摩尔纯苯所消耗的氯气的量（摩尔）叫做氯化深度,三、影响因素,方法：不同的氯化液组成有不同的相对密度，可由测出口处氯化液的相对密度来控制氯化深度。,2.原料纯度 （1）水份：0.04，高了会使氯化铁水解，催化剂失活 （2）氢气含量：4，高了会引起爆炸 （3）苯中含有噻吩：使催化剂中毒；反应放出氯化氢腐蚀设备 （4）循环使用的苯（苯氯比4:1）中氯苯的影响,3.氯化温度,表 苯氯化反应温度与k2/k1的关系,在取代氯化反应中，二氯化反应的速度，随着温度的增加，比一氯化增长更快。在早期的氯苯生产中，为了防止二氯苯生成过多，尽可能控制反应在3540下进行。,反应温度高，卤取代数目多，还会发生异构化， 含吸电子取代基的芳烃，特别是硝基芳烃，温度高时吸电子取代基易被卤素原子置换。,4.反应介质 液态：当原料和产物都是液态时，如苯、甲苯和硝基苯的环上取代氯化，一般不使用溶剂 固态：1.水 2.浓硫酸、发烟硫酸、氯磺酸等 3.有机溶剂所选有机溶剂应是更难氯化的物质,a.芳环上的取代卤化反应是一个亲电取代反应，如果在芳环上带有较强的供电子基团（如羟基、氨基），在卤化时一般可不用催化剂。b.对活泼性较低的芳烃（如甲苯、苯、氯苯）的卤化，一般要加入金属卤化物作催化剂。c.对不活泼的芳烃（或蒽醌等）的直接卤化，则要求有强烈的卤化条件和催化剂，一般采用浓硫酸、碘或氯化碘作为催化剂。,5.催化剂,以2,6-二氯苯胺为原料,四、反应实例,拟肾上腺素药克仑特罗(Clenbuterol)中间体（11）的合成：,神经中枢兴奋药甲氯芬酯（Meclofenoxate）中间体（12）的合成：,祛痰药溴己新（Bromhexine）中间体（13）的合成：,萘系和蒽醌环上取代氯化,（1）萘系环上取代氯化,一氯化时可生成1-氯萘和2-氯萘两种异构体。,二氯化时最多可得十种异构体,萘深度氯化所获得的多氯萘混合物，由于具有高介电常数，可用作电子工业中的绝缘材料，也可用作纺织物的表面涂层。,例：1-氯萘,工艺概述：以锌作催化剂，萘氯比为：1：0.841.17（摩尔比），催化剂用量为萘质量的0.4%0.5%，通氯时间36h，反应温度9095，1-氯萘平均产率82%经二次分馏，产品含量96%。反应同时生成2-氯萘，约占2%20%，两种异构体沸点相近，化学性质相似，故难分离。,（二）芳环侧链的卤化,芳环侧链位上的氢原子较为活泼，在光照、加热或引发剂的作用下易发生取代反应，卤原子取代位上的氢原子。其反应机制属于游离基型取代反应。,在链的引发阶段是游离基的产生阶段，一般来讲，这种反应是由光照、辐射、热分解和引发剂等因素所引起的。 在链的增长（传递）阶段，有一步完成或者多步传递进行的，其中每一步产生的游离基为下一步反应产生一个新的游离基而进行传递。 在链的终止阶段，游离基相互结合被消耗和不在产生，从而结束反应。,1.主要影响因素（1）引发条件：取代卤化反应的关键是引发，需在较高的反应温度、光照或者引发剂的存在下来进行。较高温度引发，需根据不同的反应来定，提高温度有利于反应速度的加快，也有利于卤化试剂均裂成自由基。光照引发以紫外光照为最好，这是因为紫外光的能量较高，有利于自由基的生成。,常用的自由基引发剂有过氧化物和对称偶氮化合物两大类，如氧化二苯甲酰（引发剂BPO ）、二叔丁基过氧化物（引发剂 A）和偶氮二异丁腈（AIBN）等。,（2）催化剂及杂质：含有不饱和键的原料在进行自由基取代反应时，为了避免在不饱和键上发生加成或芳环上发生亲电卤化等副反应，通常要避免反应与金属有接触。所以，该类反应不能用金属及金属卤化物一类的催化剂，不能用普通的钢设备，需用有玻璃、瓷或石墨做内衬的容器来做反应器，且原料作用物中也不能含有杂质铁。另氧气、水分等也不利于该类反应，在反应中也要注意控制。,（3）原料作用物的结构：原料作用物的结构与自由基的形成和稳定有关。 在无空间立体因素的影响前提下，被卤化的作用物中氢原子的活性顺序（与自由基稳定性规律相同）为： 苄位氢 烯烃氢 叔碳氢 仲碳氢 伯碳氢,氯化苄的生产,实例,如农药中间体2,6-二氯苯甲醛：,医药中间体3-羟基-苯甲醛：,实例,实例：对氯甲苯对氯三氯甲苯,光照,工艺概述：将对氯甲苯投入光氯化反应器中，加热至120150，在日光照射下通氯反应。每隔1015min取微量反应液进行气相色谱分析。当对氯三氯苯含量大于90%后停止反应。产物减压蒸馏得对氯三氯苯。收率90%95%。,举例：氯化石蜡的制备,氯化石蜡是碳数为C10C30不同碳数的烷烃氯化制得氯含量为13-74%一类氯化衍生物的通称。氯化石蜡系列产品作为PVC辅助增塑剂、润滑油抗挤压抗磨添加剂和添加型阻燃剂广泛应用于化工、炼油、采矿、纺织、交通运输、建筑和机械等行业中。氯化石蜡按其含氯量的多少可以分为氯化石蜡-13、氯化石蜡-30、氯化石蜡-42、氯化石蜡-52、氯化石蜡-60、氯化石蜡-70等多种产品。,第三节 羰基-氢的取代卤化,醛和酮-碳上的氢原子因受羰基的吸电子诱导效应和超共轭效应影响而具有较大的活泼性，可被其它原子或基团取代。因此，醛和酮分子中的-氢原子也容易被卤素取代，生成-卤代醛、酮。,（一）酮的-卤取代,在酸或碱的催化作用下，羰基位碳原子上的氢原子可被卤素取代，但酸或碱的催化反应机制有所不同。 酸催化机制：,作为催化剂使用的酸通常是质子酸和酸，整个合成反应的速率取决于上述机制中的第二步，即烯醇化的速度。这个过程中也需要适当的碱（B：）的参与，目的是使位的氢脱去。 为了提高反应速率，常在反应开始时加入少量卤化氢进行“诱导”，随着反应的继续，生成的卤化氢可不断的促使反应加快速度。,在酸作催化剂时，不对称酮的-卤代主要是发生在与供电子基相连的位碳原子上，因其有利于烯醇化过程。反之，若连有吸电子基时，-碳上的氢原子活性降低，反应受阻，在接着引入第二个卤原子时相对困难。但利用这种情况用来制备单卤代产物反而容易，如制备氯霉素（Chloramphenicol）中间体（21）：,碱催化机制：,碱催化常用的催化剂有氢氧化钠、氢氧化钙等无机碱和醋酸钠等,无机碱使用得多些。在碱催化的卤取代中，与酸催化相反的是， -卤代易发生在与吸电子基相连的位碳原子上。这是因位碳原子上有吸电子基时，更有利于-氢质子离去而促使反应顺利进行。如果有过量的卤化剂存在，位上的氢原子还会继续被卤代，得到二卤或三卤取代物.,（二）醛的-卤代反应,在羰基化合物的卤取代中，醛的-卤取代要复杂一些 为了制得预期的卤代醛，最常见的方法是先将醛转化为烯醇酯，然后再与卤素发生反应。,对于无-氢的芳醛，可以用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应的芳酰卤。,第四节、卤化氢与醇的置换反应,用卤化氢与醇进行置换反应，使卤素原子置换醇羟基，其反应机制属于亲核置换，是一个可逆平衡反应，可用下列反应通式表示：,该反应属于亲核取代反应，其难易程度取决于反应的平衡移动方向及其醇和卤化氢的活性。 根据化学平衡移动原理，增加 ROH 和 HX 的浓度，并且不断地移去 RX 和 H2O，可有利于的产率和加快反应的速率。 醇的活性顺序为： 苄醇、烯丙醇叔醇仲醇伯醇 卤化氢的活性为： HI HBr HCl,在置换反应中，活性较大的苄醇、烯丙醇和叔醇倾向于按 SN 1 机制进行，而其它醇在大多以 SN 2机制为主。,（一）氯置换 在醇的氯置换反应中，活性较大的苄醇、叔醇可直接用浓盐酸或氯化氢气体与之反应，伯醇常用Lucas试剂（浓盐酸-氯化锌）进行氯置换反应。如：,（二）溴置换 在使用用氢溴酸对醇进行溴置换时，可加入浓硫酸作催化剂，采用126的恒沸氢溴酸（含 HBr47.5%）,并在反应中及时分馏除水。也可将浓硫酸慢慢滴入溴化钠和醇的水溶液中进行反应。如：催眠镇静药-异戊巴比妥（Amobarbital）中间体（22）的制备：,知识链接,由于用HCl对醇进行氯代置换时副反应多，在实际操作中更多的采用氯化亚砜或三氯化磷来作氯化试剂。,1.氯化亚砜 （SOCl2),反应活性高，副反应少，