钙拮抗药

第五章 钙拮抗药,钙拮抗药（calcium channel blocker） 是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。 与镁离子作用的比较 （1）选择作用于胞膜的Ca2+通道，阻滞外Ca2+的内流而发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离子作用，即化学性竞争对抗作用。 （2）无钙离子相反的作用。,钙离子和钙通道,一、钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动,二、钙通道的类型,根椐激活方式的不同分为二类钙通道: (1)受体调控的钙通道(ROC) (2)电压依赖的钙通道（VDC）,三、钙拮抗药的分类,根椐药物对钙通道的选择性分为二类：（一）选择性钙拮抗药 1. 苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨氯地平等。 3. 苯硫卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等（二）非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等,一、药理作用（一） 对心肌的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性， 即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管， 使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌的 耗氧量。,第二节 钙拮抗药的作用与临床应用,2. 负性频率和负性传导作用 可明显降低窦房结及房室结等慢反应细胞的0相上升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。,3. 对缺血心肌的保护作用,心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡。 钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡， 产生保护心肌作用。 钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。,(二)对血管的作用,血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙经钙通道的内流，引起收缩。 钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉，降低血压。对冠状动脉较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量增加。也能扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑组织的缺血缺氧现象。,(三) 对其它平滑肌的作用,钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组胺的释放，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。 较大剂量能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。,(四) 改善组织血流的作用,1. 抑制血小板聚集 2. 增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度 钙拮抗药降低红细胞的钙含量，改善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。,(五) 其它作用,1.抗动脉粥样硬化作用 长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用 其作用机制是： 通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷而发挥作用。 抑制血管平滑肌细胞的原癌基因（c-fos）异常表达； 还能抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A） 还原酶基因表达；增强生长因子依赖性低密度脂蛋 白(LDL) 受体基因的转录等；从而降低胆固醇。,2. 抑制多种内分泌腺的作用,较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能， 如抑制催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、 促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮 的分泌。还能抑制去甲肾上腺素的释放。,二、临床应用,(一)心血管系统疾病 1. 高血压 钙拮抗药均能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。 2. 心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效。 3. 心律失常 钙拮抗药中的维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及由后除极、触发活动所致的心律失常有良好治疗作用。,4. 肥厚性心肌病 维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性 生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官 损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。 5. 慢性心功能不全 用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效。,(二) 脑血管疾病,尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率。(三) 其它 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起血管痉挛可被硝苯地平等解除。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。,第三节 常用钙拮抗药,一、选择性作用于血管的钙拮抗药 代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等,硝苯地平（nifedipine）,1. 药理作用 扩张血管 舒张冠脉和外周血管平滑肌， 对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛 作用。降低外周阻力，并增加心排出量。 心脏 常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率 增快，心收缩力加强。 抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。,2. 临床应用 主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。3. 不良反应 头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等,氨氯地平（amlodipine）,特点： 1. 起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心率 加快、头痛、面红等症状。 2. 口服吸收好，生物利用度高，t1/2 约为36小 时，作用维持时间长，每天只需用药一次。 血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受。,3. 促进缓激肽中介的NO形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的NO含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。 4. 临床用于高血压、各型心绞痛和慢性心功能不全。,尼莫地平（nimodipine）,特点： 脂溶性高，能很快透过血脑屏障。 有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管 痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。 临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下 腔出血，缺血性脑卒中，脑血管痉挛， 脑血管灌注不足，痴呆，偏头痛等。,二、减慢心率的钙拮抗药,维拉帕米（verapamil）及地尔硫卓（diltiazem）特点： 1.两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导 作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。 并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，而降低 心脏氧耗量。 2. 维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑制 胃肠平滑肌而引起便秘。 3. 临床主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚 性心肌病等。,三、其它