乙肝病毒基础知识及名正

慢性乙型与病毒基础梳理及抗病药物名正（ADV）,产品经理：谢文学Tel1、乙肝病毒基因组,基因组结构 3.2kb的部分双链DNA.正负链,负链L链有四个开放读码框（ORF）。S基因：前S1区.前S2区.S区。C基因：由前C基因和C基因组成。X基因：调节基因转录水平（cP）。P基因：编码末端蛋白，包括逆 转录酶和RNA酶HcccDNA:合成病毒RNA的模板;慢性 HBV感染根源。,4,2、病原学检查,5,7,应答不佳的定义EASL指南关于NUC治疗应答的定义,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,7,8,乙型肝炎治疗的目的,慢性乙型肝炎治疗的主要是持续抑制乙型肝炎病毒的复制、缓解肝脏疾病和改善临床预后,要 点,乙型肝炎治疗的目的持续抑制乙型肝炎病毒的复制清除或最大限度持续抑制血清中HBV DNA至检测不到的水平HBeAg向HBeAg抗体的血清转化HBsAg向HBsAg抗体的血清转化缓解肝脏疾病ALT水平正常肝活检显示炎症减轻肝脏组织学改善改善临床预后降低肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及需要肝移植的的危险提高生存率,8,慢乙肝治疗起点、终点？,9,何时开始抗病毒治疗？,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者对于HBV DNA定量1105拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗组织学活动指数 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者对于HBV DNA定量1104拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI4，或 G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗,Ref： 慢乙肝指南,10,代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。,何时开始抗病毒治疗？,11,病毒治疗的终点？,12,2015年慢性乙型肝炎指南,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,IFN 被批准CHB 治疗1,1992,1998,LVD2,2003,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,2010,国产恩替卡韦,国产阿德福韦,13,ReverseTrancription,核苷类药物抗乙肝病毒机制干扰HBVDNA复制,X,X,拉米夫定,恩曲它滨,替比夫定,克拉夫定,阿德福韦,替诺福韦,恩替卡韦,L- 核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,核苷类药物化学结构分类,Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606,由于化学结构不同，抑制HBV复制环节不同，导致抗病毒能力、耐药发生率及安全性等方面存在较大的差异,16,Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008,1年 HBV DNA检测不到率,HBeAg(+),HBeAg(-),核苷类药物1年抗病毒能力比较,17,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM1,ETV*5,LdT2,3,ADV1,TDF4, 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,第2年,1%,0%,46%,3%,25%,第1年,1%,0%,23%,0%,5%,第5年,80%,29%,1.2%,第6年,1.2%,核苷类药物耐药比较,核苷类药物耐药机理,拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦（ADV）：仅一个耐药位点变异就发生耐药恩替卡韦（ETV）：需同时出现3个耐药位点变异才表现耐药,病毒耐药的临床后果,病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果病毒反弹, 血清转氨酶升高, HBeAg血清转换率降低肝脏病理进展肝癌病人出现肝功能失代偿，甚至死亡肝移植后肝炎复发率增高公共卫生危害耐药病毒株的传播免疫逃逸？,Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 567,产品介绍,阿德福韦酯,2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB2005年4月在中国批准作用机制：是阿德福韦的口服前体药物 阿德福韦二磷酸盐是活性形式 HBV DNA 聚合酶的竞争性抑制剂与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止不抑制cccDNA不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性,阿德福韦酯与其他抗病毒药无交叉耐药,Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,特比夫定,恩曲他滨,除ADV外，其他核苷类药物都存在交叉耐药现象,名正TM _活性更高的E晶型阿德福韦酯胶囊,E晶型优势之一：活性更高,名正TM和贺维力人体生物等效性试验研究研究单位： 南京医科大学第一附属医院 中国药科大学药物分析室试验时间： 2006.022006.05参比制剂： 中国葛兰素史克（天津）有限公司生 产的阿德福韦酯片（批号：05080040） 受试制剂： 名正（批号：051208）,名正TM的平均相对生物利用度为：104.714.8%,图 20名健康男性受试者口服参比制剂和受试制剂后阿德福韦的平均血药浓度-时间曲线,以指定剂型为100%被利用，测定药物其他剂型相同条件下的百分利用率,E晶型优势之二：工艺创新,名正TM E晶型制备工艺先进，不含形态晶型制备过程中使用的对人体有害的有机溶剂，如二正丁基醚、乙酸异丙酯等,Ref： 中国专利，公开号CN1251592A 中国专利，公开号CN1396170A,E晶型优势之三：质量稳定,名正TM湿热加速试验（40，相对湿度75%） 6个月后质量稳定,加速试验是通过加速药物的化学或者物理变化，来预测药物的稳定性。是药物稳定性测试的主要手段之一。,名正TM胶囊制剂 药物稳定第二重保障,胶囊剂制备时不加粘合剂和压力，能保持E晶型的稳定，在胃肠道中崩解快，呈效快，吸收好胶囊剂可防护药物不受湿气、氧、光线的作用，稳定性增强,名正TM临床研究,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗后YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者23例病理组织学研究结果整理中 名正TM和贺维力人体生物等效性试验研究 -目前国内临床研究最齐全,临床研究参与单位,北京大学第一医院北京佑安医院中国医科大学附属第二医院西安交通大学第一医院西安交通大学第二医院南京医科大学第一附属医院,统计分析：北京大学医学部公共卫生学院卫生统计学系,名正TM治疗慢性乙型肝炎病人的随机、双盲、多中心的临床研究结果,北京大学第一医院 斯崇文教授,48周临床研究的设计,HBV野生株HBeAg+,60周,0周,YMDD突变耐药,ADV 10 mg,ADV 10mg,ADV 10mg,PLA,A组（n=114）,B组（n=116）,甲组,12周,48周,LAM+ADV10mg,乙组,C组（n=29）,D组（n=29）,LAM+PLA,ADV 10mg,。,。,。,。,疗效评估,主要疗效指标HBVDNA与基线相比，HBVDNA下降的对数值血清HBVDNA转阴率：HBVDNA300copies/mlHBVDNA有效抑制率：与基线相比， log10 HBV DNA值下降2log10次要疗效指标ALTALT复常率ALT（x ULN）水平的变化HBeAgHBeAg转阴率HBeAg/ HBeAb血清转换,48周治疗期间HBVDNA降低幅度,名正TM治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效,12周对HBVDNA疗效,阴转：HBVDNA1103copies/ml有效：和基线比较，log10HBVDNA值下降2 总有效：阴转+有效,P=0.0000,12周对ALT复常,P= 0.035,名正TM治疗HBeAg+患者48周疗效总结,转阴：HBVDNA1103copies/ml,48周治疗期间HBVDNA降低幅度,名正TM治疗拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效,12周对HBVDNA疗效,阴转：HBVDNA1103copies/ml有效：和基线比较，log10HBVDNA值下降2 总有效：阴转+有效,P=0.000,YMDD变异患者治疗48周疗效总结,转阴：HBVDNA1103copies/ml,名正TM治疗慢性乙肝48周综合疗效,完全应答：HBVDNA阴性、HBeAg血清转换、ALT复常部分应答：血清HBVDNA转阴或其下降2log10值 无应答： 未达到上述标准,名正TM 目前国内上市的唯一拥有自主知识产权的阿德福韦酯。拥有20年专利保护。,专利情况,专利类型,发明专利,产品专利,方法专利,化学药方面,通式化合物专利,优选化合物专利,化合物晶型专利,阿德福韦酯在中国无化合物专利保护，因此其化合物晶型专利保护是强保护！,Ref: 与贸易有关的知识产权协定.,名正TM 专利晶型 强保护,目前国内上市的- 唯一自主拥有晶型专利权的阿德福韦酯！-美国吉尔利德公司拥有阿德福韦酯晶型（）的中 国专利，并已许可给葛兰素公司使用。-除此之外，国内尚无拥有晶型专利的阿德福韦酯生 产上市,Ref: 国家知识产权局.专利实施许可合同备案.,名正TM主要特点小结,目前国内上市的唯一自主拥有晶型专利强保护的阿德福韦酯独特的E晶型，活性更高、工艺创新、质量稳定胶囊剂型，药物稳定的第二重保障目前国内临床研究最齐全（野生株、变异株、组织学研究）,简要处方资料,产品名称：名正TM （阿