细胞因子等

2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,1,第七章 细胞因子（cytokines,CKs）,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,2,一、细胞因子概念： 一类主要由免疫细胞和相关细胞活化后产生的高活性、多功能的小分子蛋白质。（不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性细胞产物。）,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,3,二、细胞因子特点： 1、结构特点低分子量（660kD）多肽或糖蛋白，多以单体形式存在。 2、产生特点产生细胞广泛_，细胞活化后产生，短暂的自限性分泌，自分泌、旁分泌形式为主_（有时也可内分泌方式作用于远端靶细胞），多源性和网络性_ 。 3、作用特点需要与相应受体结合发挥功能，高效性（pmol/L）、多效性_、网络性_ 、无特异性和MHC限制性 。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,4,细胞因子的来源,活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是T细胞、单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。某些肿瘤细胞。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,5,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于毗邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子的产生及分泌特点,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,6,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,7,细胞因子作用网络图,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,8,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B细胞,IL-4,IFN-g,拮抗,重叠,协同,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,9,三、细胞因子种类： 白细胞介素（IL）、 干扰素（IFN）、 集落刺激因子（CSF）、 肿瘤坏死因子（TNF）、 生长因子（GF）、 趋化性细胞因子（chemokine）,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,10,自20世纪80年代起，由于陆续发现的多数细胞因子均来源于白细胞，并参与白细胞间的相互作用，故将他们统称为白细胞介素。目前已经证实，白细胞以外的其他某些细胞也产生IL，但仍沿用此名。目前发现已超过IL-22。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,11,（一）白细胞介素(Interleukin,IL),1 产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等2 作用 介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应3 种类：IL-1 IL-30,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,12,4 各论 IL-1 发热, 促进T、B细胞增殖分化 IL-2 T细胞生长因子， 增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性 IL-3 刺激骨髓多能干细胞的增殖分化,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,13,IL-4：促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发 生Ig类别转换，产生IgE或IgG类抗体 抑制Th1细胞IL-5: 促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发 生Ig类别转换，产生IgA类抗体 刺激T细胞增殖分化IL-6：促进T、B细胞增殖分化,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,14,IL-7： 诱导胸腺细胞分化、前T和前B增殖IL-8： 趋化因子 IL-10：抑制性细胞因子，抑制TH1细胞合成 分泌细胞因子IL-13：抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞 因子（IL-1、6、8和TNF-）,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,15,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,16,（二）干扰素（Interferon,IFN） I 型干扰素： 干扰素、来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组 织细胞等功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长 免疫调节(较弱）应用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,17,II型干扰素：干扰素（IFN)来源：活化的T细胞和NK细胞产生功能：免疫调节(提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力；增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性；抑制TH2细胞形成，下调体液免疫应答； 趋化作用） 抗病毒和抗肿瘤作用（次要）,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,18,（三）肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)： 可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。 分类： TNF活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素 TNF活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。 两种TNF的分子量为51kD， 结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,19,TNF的生物学活性,1 杀瘤、抑瘤作用（1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死 2 免疫调节作用（1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6（2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应（3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,20,3 促进炎症反应（1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、 IL-8等炎症分子和趋化因子（3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能4 抗病毒作用（1）类似于IFN的作用（2）直接杀伤病毒感染细胞,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,21,5 致热作用 内热性热源质（1）直接作用于下丘脑体温调节中枢（2）刺激巨噬细胞释放IL-16 引发恶液质 由TNF引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱，表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,22,大剂量TNF注射造成恶液质的小鼠模型,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,23,分类粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF, G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 （granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF)红细胞生成素（erythropoietin, EPO)干细胞生成因子（stem cell factor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF),（四）集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF):,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,24,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,25,集落刺激因子的作用,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,26,(五）生长因子(Growth factor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类： 转化生长因子（transforming growth factor-,TGF) 表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF) 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF) 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF) 神经生长因子(nerve growth factor, NGF) 血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor, PDGF) 肝细胞生长因子（hepatic growth factor, HGF),2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,27,例：转化生长因子 为同源二聚体，MW25kD 产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,28,生物学活性：（1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用（2）抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。（3）抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,29,（4）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用（5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。（6）促进细胞外基质如 胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,30,(六） 趋化因子(Chemokine): 一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,31,根据蛋白质的一级结构进行分类： CXC （）趋化因子； CC （）趋化因子； C （）趋化因子； CX3C （）趋化因子。,C为半胱氨酸,X为任意氨基酸,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,32,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,33,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,34,四、细胞因子受体（CKR）： 膜结合型和可溶型。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,35,1,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,36,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,37,五、细胞因子的主要生物学作用,1 抗感染和抗肿瘤2 免疫调节作用3 刺激造血细胞增殖分化4 参与和调节炎症反应5 其它,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,38,六、细胞因子（及受体）的临床意义 1 细胞因子的存在与疾病发生- 2 细胞因子临床检测的意义- 3 细胞因子用于临床治疗-,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,39,细胞因子的存在与疾病发生,细胞因子及其受体的缺陷 IL-2受体链缺陷先天性性联重症联合免疫缺陷病人（XSCID），表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷 细胞因子表达过高 风湿关节炎的滑膜液中 IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。 可溶性细胞因受体的水平增加（封闭了细胞因子的功能 ）。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,40,细胞因子引起的病理反应,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,41,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,42,细胞因子临床检测的意义 可用于判断机体免疫功能，进行疾病辅助诊断，判断病程，预后，评价治疗效果 IL-2、IL-4、IL-5、IFN-等缺失 - T细胞 活化及功能缺陷； TNF-（血清）- 类风湿关节炎、感染 性休克等； IL-1、IL-6及TNF-（关节囊滑液） - 类风湿关节炎； IL-1（血清）- 慢性血清病、免疫复合 物肾病等； sIL-2R（血清）- 白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反应等。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,43,细胞因子用于临床治疗 主要治疗方式： A. 细胞因子补充疗法 B. 细胞因子阻断疗法 （1）治疗炎症反应 IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等； IL-10：类风湿性关节炎。 （2）治疗恶性肿瘤 IL-2 ：肾细胞癌、黑色素瘤； IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、 IFN-、TNF-等(转基因)：多种肿瘤。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,44,（3）治疗自身免疫性疾病 IFN- 多发性硬化症（MS）； IFN- 、 IL-1的抑制剂和TNF-单抗 类风湿性关节炎(RA）； 抗IL-6 McAb SLE。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,45,（4）治疗移植排斥 IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植； 抗IL-2受体链McAb ：移植排斥。 （5）治疗造血系统疾病 CSFs ： 造血功能异常； EPO ： 肾性贫血； M-CSF：白细胞减少。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,46,部分用于临床的细胞因子 及其抑制剂EPO: 恶性肿瘤或化疗导致的贫血、慢性肾功衰竭导致的贫血、失血后贫血。G-CSF: 化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移植、白血病、再生障碍性贫血、AIDS。GM-CSF: 化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、再生障碍性贫血、AIDS、MDS。,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,47,IFN-: 恶性肿瘤、白血病、肝炎、AIDS、 Kaposi肉瘤 IFN-: 多发性硬化症 IFN-: 恶性肿瘤、类风湿关节炎、感染性疾病、 慢性肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣 IL-2 : 恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂 IL-11 : 恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症 sTNF R- I : 类风湿关节炎,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,48,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,49,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,50,美国FDA2001年11月批准上市的IL-1ra （Kineret）,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,51,细胞因子临床应用优缺点,优点：不易引起免疫应答，活性高，不良反应停用后即消失。缺点：治疗效果体内外相差往往较大，半衰期较短（以分钟计） ，大剂量使用有较严重的不良反应。）,2017/12/13,中国药科大学微生物学教研室,52,细胞因子疗法可从以下几个方面加以改进,细胞因子的局部应用诱导机体持续产生内源性细胞因子细胞因子导向疗法改进细胞因子在体内的应用方案 联合应用优于单独用细胞因子基因疗法,2017/12/13,中国药科