免疫学细胞因子

2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,1,第六章细胞因子（cytokine）,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,2,掌握细胞因子的概念、分类及共同特点；各类细胞因子的生物学活性。了解细胞因子及其受体的分子结构；细胞因子与临床的关系。,学 习 要 求,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,3,细胞因子,粘附分子,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,4,细胞因子（Cytokine,CK）是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫应答和适应性免疫应答，促进造血以及刺激细胞活化、增殖分化等功能。,必须与相应受体结合发挥作用。,细胞因子的产生细胞,抗原等刺激,产生生物学效应,靶细胞,概论,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,5,多为小分子（830kD）多肽。在较低浓度下即具有生物学活性。（高效性）通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用具有多效性、重叠性、协同性和拮抗性,在体内pM水平即可显示明显的生物学效应。例如：1pg的干扰素能保护100万个细胞抵御1000万病毒颗粒的感染,第一节细胞因子的共同特点,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,6,细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用。,细胞因子的作用方式,（1）多效性 :一种CK可作用多种靶细胞,产生多种生物学效应,（2）重叠性: 几种CKs作用于同一靶细胞可介导相似的功能,（3）拮抗性:一种CK可抑制其他CK的功能,（4）协同性 :一种CK可增强 另一种CK的功能,IL-6,IL-4,IL-13,B增殖,造血干细胞,肥大细胞,IL-4,B,IL-3IL-11,IL-4 (-),(+)IFN-,Th,Th1,Th2,IL-4 (+),(-)IFN-,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,8,第二节 细胞因子的分类,白细胞介素 interleukin，IL干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子Tumor necrosis factor，TNF集落刺激因子 colony stimulating factor，CSF趋化性细胞因子 chemokine生长因子growth factor, GF,根据结构和功能，细胞因子分为六大类,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,9,（一）白细胞介素(interleukin, IL),最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子。许多IL也可由其它细胞产生，不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用。目前发现的白细胞介素已达37种。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,10,几种主要的白细胞介素,IL-1：发热, 激活T细胞、巨噬细胞。 IL-2：由活化Th细胞产生，促进T细胞分化发育。IL-3: 由活化的T细胞产生，协同刺激造血。IL-4：由活化的T细胞和肥大细胞产生，促进B细胞生长；抑制Th1细胞生长，促进体液免疫应答，促进IgE的合成。IL-10：由活化的T细胞和巨噬细胞产生，抑制巨噬细胞的活性。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,11,（二）干扰素(interferon IFN),最早发现的CK,具有干扰病毒感染和复制的能力。根据其来源和结构，可将其分为两型：型：IFN-、IFN- 、IFN- 、 IFN-、 IFN- 型： IFN-,日本病毒学家在研究天花疫苗时发现：兔皮肤及睾丸接种灭活疫苗后，再次接触病毒感染，出现病毒生长抑制现象，并于1954年发表自己的研究成果。1957年，英国病毒生物学家Alick Isaacs和瑞士研究人员Jean Lindenmann在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了解到，病毒感染的细胞能产生一种因子，后者作用于其他细胞干扰病毒的复制，故将其命名为干扰素。,Alick Isaacs,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,13,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,14,干扰素的类型及主要功能,IFNIFN IFN ,CD118CD118CD119,淋巴细胞，单核巨噬细胞成纤维细胞活化T细胞，NK细胞,抗病毒，促进MHC I和II类子表达抗病毒，抗细胞增殖，同上激活巨噬细胞，抗病毒，诱导Th1细胞的分化，抑制Th2细胞，,名称,受体,主要产生细胞,主要功能,乙肝、人毛细胞白血病,多发性硬化,副作用：流感样副作用,慢性肉芽肿,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,15,一种能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。分类：TNF ：活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素TNF：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。两种TNF的分子量为51kD， 结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性，可以调节免疫、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡。,（三）肿瘤坏死因子超家族 （ tumor necrosis factor, TNF）,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,16,大剂量TNF注射造成恶液质的小鼠模型,（四）集落刺激因子 -（colony stimulating factor，CSF）,指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子。按其作用范围分为：粒细胞CSF（G-CSF），巨噬细胞CSF（M-CSF），粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）等。广义上，凡是刺激造血细胞的细胞因子都可以统称为CSF，如EPO， SCF、 TPO、IL-11。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,18,（五）趋化性细胞因子（chemokine）,概念：能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。功能：招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。特点：结构上有较大的同源性 氨基端多含有1个或2个半胱氨酸,CC亚家族：单核细胞趋化蛋白（MCP-1）；CXC 亚家族：IL-8可趋化粒细胞到炎症部位；C亚家族：淋巴细胞趋化蛋白，趋化T、NK、DC等；CX3C 亚家族：Fractalkine可趋化单核细胞、T细胞。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,19,（六）生长因子（ growth factor,GF ）,对细胞生长起调节作用的细胞因子。,转化生长因子（transforming growth factor-，TGF）表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）神经生长因子（nerve growth factor，NGF）血小板生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）肝细胞生长因子（hepatic growth factor，HGF）。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,20,转化生长因子 （TGF-）,命名：能使正常成纤维细胞的表型发生转化，即贴壁-琼脂中生长。 对造血干细胞、上皮细胞、巨噬细胞、NK细胞、T细胞和B细胞等具有抑制作用，但对肿瘤细胞无抑制作用。TGF-超家族是一组调节细胞生长和分化的蛋白质家族，为同源二聚体。产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,21,Adaptive regulatoryT-cell 通过TGF-发挥抑制h细胞活性，从而抑制免疫反应的功能。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,22,第三节 细胞因子的生物学功能,调节固有免疫应答调节适应性免疫应答刺激造血促进凋亡，直接杀伤靶细胞促进创伤的修复,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,23,（1）有利：抗菌、抗病毒、免疫调节、刺激造血。（2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤,如：IL-2、TNF等都有严重的全身性毒性。包括低血压、心包渗漏、呼吸功能不全，脓毒败血症等。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,24,（一）调节固有免疫,DC： IL-1、TNF-、IFN-；中性粒细胞： IL-1、IL-8、TNF-、G-CSF；单核-巨噬细胞：MCP、IL-2；NK细胞：IL-2、15、18；NKT细胞：IL-2、12；T细胞：IL-1、7、12、15。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,25,What will happen？,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,26,IFN-可上调DC细胞MHC分子的表达，促抗原提呈。,炎症局部产生的IL-1、IL-8、TNF-可上调血管内皮细胞粘附分子，促进中性粒细胞经血管壁渗出到炎症部位。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,27,（二）调节适应免疫应答,细胞因子对B细胞的调节,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,28,（三）刺激造血,造血干细胞和祖细胞：IL-3和SCF；髓样祖细胞和髓系细胞：GM-CSF、G-CSF、M-CSF；淋巴样干细胞：IL-7刺激T、B淋巴细胞；单个谱系：EPO、TPO、IL-11、IL-15。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,29,（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞,TNF-和LT-可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,30,（五）促进创伤的修复,TGF-：刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织修复。血管内皮细胞生长因子（VEGF）：促进血管形成。成纤维细胞生长因子（FGF）：促进慢性软组织溃疡愈合。表皮生长因子（EGF）：促进皮肤溃疡和创口愈合。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,31,第四节 细胞因子的受体,从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,32,免疫球蛋白超家族受体：IL-1R，IL-18RI型细胞因子受体家族：其胞膜外区由细胞因子受体结构域和型纤连蛋白Fn3结构域组成。II型细胞因子受体家族：其胞膜外区由Fn3结构域组成，又称干扰素受体家族。肿瘤坏死因子受体超家族：有富含半胱氨酸的基序。趋化性细胞因子受体家族：是G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成。,一、细胞因子受体的分类,CXCR4和CCR5是HIV感染T细胞和巨噬细胞的共受体（Co receptors),2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,34,共用信号链 I型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位受体，多种I型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。自细胞膜脱落形成可溶性细胞因子受体抑制细胞因子的生物学活性。 一些细胞因子存在天然拮抗剂,二、细胞因子受体的特点,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,35,IL-2受体亚家族（共用链家族）,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,36,细胞因子受体共用链的意义,节约；细胞因子功能替代；共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如IL-2R的链缺陷，将引起SCID。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,37,可溶性细胞因子受体,除膜受体外，尚存在可溶性细胞因子受体，既可作为相应细胞因子的运载体，也可与膜受体竞争结合配体而起到抑制作用。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,38,细胞因子受体拮抗剂,IL-1RI,IL-1,IL-1,IL-1Ra,IL-1RI,天然拮抗剂,IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）：结合IL-1 受体，抑制IL-1的活性。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,39,细胞因子的抑制方式,？,第五节细胞因子与临床,（一）细胞因子与疾病的发生,TNF-与类风湿性关节炎多种趋化因子与过敏性疾病TGF-与肿瘤逃逸“细胞因子风暴”与禽流感,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,41,（二）细胞因子及其相关生物制品,重组细胞因子: IFN-治疗肝炎; GM-CSF 辅助治疗肿瘤细胞因子抑制剂:可溶性TNF-受体治疗类风湿性关节炎sIL-1R治疗类风湿性关节炎抗TNF-抗体治疗肠道自身免疫病细胞因子基因治疗:IL-2受体链基因治疗SCID.,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,42,美国FDA已批准生产和临床应用的细胞因子类药物,名称 适应症 上市时间IFN- 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、 1986 恶性肿瘤、AIDSIFN- 多发性硬化症 1996IFN- 慢性肉芽肿、恶性肿瘤、过敏性皮炎、 感染性疾病 ，风湿关节炎 1990G-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少、 AIDS、白血病、再生障碍性贫血 1991GM-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少、 AIDS、再生障碍性贫血 1991,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,43,美国FDA已批准生产和临床应用的细胞因子类药物,名称 适应症 上市时间EPO 慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤和 化疗导致的贫血、失血后贫血 1989IL-2 恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂 1992IL-11 恶性肿瘤或化疗导致的血小板减少症 1998sTNF R I 类风湿关节炎 1999,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,44,英文词汇,Cytokine,CK Autocrine paracrine endocrineinterleukin，ILinterferon IFNtumor necrosis factor, TNFcolony stimulating factor，CSFChemokine growth factor,GF,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,45,小结,掌握细胞因子的概念、分类及共同特点。掌握细胞因子的生物学作用。了解细胞因子及其受体的分子结构。了解细胞因子的检测以及细胞因子与临床的关系。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,46,刘艳菲Tel:8462530； 8462468(lab)E-mail:潍坊医学院免疫学教研室山东省高校免疫学重点实验室,第七章白细胞分化抗原和粘附分子,Leukocyte differentiation antigen and adhesion molecules,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,47,学习要求,掌握白细胞分化抗原、CD的概念。黏附分子的基本概念和分类。了解黏附分子的功能。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,48,恶性淋巴瘤,化疗：殃及无辜 ,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,49,第一节 人白细胞分化抗原,一、白细胞分化抗原 白细胞分化抗原（Leukocyte differentiation antigen）的概念：造血干细胞分化成熟为不同谱系、分化不同阶段及细胞活化过程中出现或消失的表面标记分子。表达于造血系和非造血细胞系细胞。多是跨膜蛋白或糖蛋白，部分以糖基磷脂酰肌醇（GPI）的方式锚定于细胞膜上，少数是碳水化合物。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,50,双阴性,双阳性,CD4,CD8,CD4,CD8,CD4,CD8,单阳性,细胞不同发育分化阶段出现或消失的标记分子,T,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,51,how do you recognize them ?,each personhas a face,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,52,免疫细胞膜分子家族和超家族（Families and superfamilies of LDA）,根据人白细胞分化抗原膜外区结构特点，可分为不同家族：免疫球蛋白超家族（IgSF）细胞因子受体家族C型凝集素超家族整合素超家族肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,53,（二）CD的概念,CD （cluster of differentiation） ： 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为同一个分化群，简称CD。,至目前为止CD分子流水序号排至363。查询网址： ,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,54,二、人白细胞分化抗原的功能,受体： 抗原受体、模式识别受体、CKR、CR、IgFc受体；协同刺激分子；黏附分子。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,55,（一） T细胞相关的CD分子,1. CD32. CD4和CD83. CD28 CD152 （CTLA-4）,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,56,（二）B细胞功能相关的CD分子,1.CD79 2.CD19 CD21 CD81 3.CD40 4.CD80（B7-1） CD86 （B7-2）,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,57,第二节 黏附分子,细胞黏附分子（Cellular-adhesion molecules CAM）:众多介导细胞间或细胞与细胞外基质（ECM）间相互接触和结合分子的总称。作用方式：受体-配体结合。功能： 参与细胞的识别、活化和信号转导、增殖和分 化、伸展与移动（与肿瘤的转移密切相关）。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,58,整合素家族选择素家族免疫球蛋白超家族黏蛋白样血管地址素钙黏素家族其他尚未归类的黏附分子,根据结构特点分为以下家族：,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,59,一 、 整合素家族（integrin family）,介导细胞与细胞外基质黏附，使细胞附着形成整体。,基本结构:由两条链经非共价键连接组成的异二聚体组成:至少14种亚单位和8种亚单位，以亚单位可将整合素家族分为8个组。,介导细胞与细胞外基质黏附,功能,参与吞噬细胞吞噬功能参与血管内皮细胞的粘附功能参与炎症白细胞游走和Homing血小板的血栓形成和凝血功能,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,61,2（CD18）组(白细胞黏附受体组)LFA-1,CR3,CR4等,链为CD11a-c, 链为CD18功能：参与白细胞与血管内皮细胞之间的粘附,白细胞粘附缺陷症（Leukocyte adhesion deficiency，LAD）与CD18基因缺陷有关,CD18缺陷会导致什么后果？,2 subfamily,整合素家族分类,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,62,二、选择素家族（selectin family）,基本结构：家族各成员胞膜外结构域相似，均由C型凝集素（CL）结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域和补体调控蛋白(CCP)结构域组成。其中CL结构域是选择素结合配体部位。,配体：主要是唾液酸化的路易斯寡糖。,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,63,三种选择素的比较,2017/12/13,潍坊医学院免疫教研室,64,三、黏附分子的功能,免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激或抑制信号炎症过程中白细