肺高压的处理

肺动脉高压的处理,赵 强上海交通大学医学院附属瑞金医院,心脏手术和肺动脉高压先天性心脏病肺血管阻力与手术后死亡率的关系,病种 PVR dynes.s.cm5 死亡率室间隔缺损 800 32 %房间隔缺损 640 50 %,肺动脉高压,肺静脉压,PCWP ,PVR,血黏度,肺血管口径,肺血管数量,肺水渗出、顺应性,肺泡低氧、肺血管收缩,肺血流,RV后负荷,RV舒张末压,左心衰,右冠脉血流,右室心肌缺血,RV EF,LVCO,左向右分流先心,肺疾病、慢性缺氧,室间隔移位,左室顺应性,肺动脉压升高形成机制,肺高压时肺血管受体及血管内膜细胞释放的改变,肺血管肾上腺素受体 1 受体增加 2 受体减少 血管内皮源性舒张因子合成减少,敏感性减低 一氧化氮 前列环素（PGI2) 血管内皮源性收缩因子合成增加，清除能力低下 内皮素1 血管紧张素II 血栓素A2 超氧阴离子,肺高压时肺血管的病理重构过程,肺静脉高压性肺血管损害 * 肺静脉动脉化：中层肥厚、内膜增生、管腔变小 * 肺淋巴管扩张 * 肺间质纤维化及含铁雪黄素沉着致丛性肺动脉损害 * I 级：小动脉肌层肥厚 * II 级：肌层肥厚、细胞性内膜增生 * III 级：内膜纤维性增生、板层样改变（洋葱皮样） * IV 级：丛样变形成，肌型动脉分支扩张，形成囊腔，其间细胞增生 * V 级：小动脉内膜和中层纤维化，管腔断裂，含血黄素沉着 * VI 级：伴类纤维素坏死的急性动脉炎,肺高压的诊断标准,WHO肺高压标准： 静息状态下，肺动脉平均动脉压 25mmHg 活动状态时，肺动脉平均动脉压 30mmHg心导管正常值 PAP 22/11(15mmHg) 正常 SPAP 4050mmHg 轻度增高 5080mmHg 中度增高 80100mmHg以上 重度增高 PVR 90120 dyne.s.cm- 5 正常 300 dyne.s.cm- 5 重度肺高压,体外循环引起和加重肺循环损伤的机制,体外循环中血液与异物表面直接接触而引发机体的一系列炎性反应，造成各种蛋白酶和炎性介质的释放，而这些介质又对缺血再灌注损伤起着非常重要的作用，可引起、加重肺的损伤。 * 体外循环引发的全身炎症反应 * 体外循环状态下的低灌流状态 * 主动脉阻断期间肺的隔离 * 缺血再灌注损伤 * 鱼精蛋白反应,体外循环引起和加重肺循环损伤的机制,肺损害的临床表现： 低氧血症 气道压力增加 肺组织间质水肿 肺顺应性下降 肺血管阻力增加等,肺动脉高压严重程度的评估,肺动脉压：舒张压越高肺血管阻力越大； 肺/体血流比值： 3 时，无明显肺血管阻力升高； 肺/体动脉血氧饱和度：肺SaO2能较好反映肺血流和PVR 吸氧反应：吸纯氧可部分减少PVR 缺氧性肺血管收缩是参与先天性心脏病PVR增加的因素 吸氧后PVR下降达20% 或500dynes.s.cm5以上，反映肺血管病变尚未固定 对血管扩张药物的反应：血管扩张药物能使PVR下降， 提示肺血管重构中还有可逆成分存在 肺活检：估计肺血管病变的性质和程度， 为执行心脏手术治疗的可行性提供依据,正确评估肺高压及肺血管病变,肺高压意义：反应了小动脉的重构导致的血管壁僵硬、 血管扩张反应的下降。 评估目的：由于内皮功能紊乱造成结构改变，导致的肺高 压为固定的、不可逆的改变。评估是对于肺高 压中可逆和不可逆的两种成分比重的判断。 常用方法：用一系列肺血管扩张药物治疗后，进行重复、 动态地肺循环参数测定来识别肺高压中可逆和 不可逆的两种成分的比重。,吸氧和药物试验,用于此目的血管扩张药物有硝普钠、腺苷、酚妥拉明、前列腺素E1、前列环素和一氧化氮（NO）。经过扩血管药物调节“vasodilator conditioning” 长时间的，一个又一个、相继使用的正性肌力药（多巴酚丁胺或米力农）和血管扩张药的积极处理顺序（aggressive sequence）的调理，让肺血管达到最大扩张状态，使原本认为不可逆的固定的肺高压转变为可逆的、有反应的肺高压类型，给此类病人的心脏移植带来可能。这些积极处理措施需持续到手术日，即使如此，其围术期仍有发生急性肺高压右心衰的高风险，在移植后还需密切管理。,因体外循环致肺并发症的预防及处理原则,* 抑制炎症界质的分泌来减轻肺损伤；* 改进体外循环中使用的设备和技术，来 减弱、控制肺损伤因素的产生和发展。* 在围术期用一些药物，来减轻、处 理肺损伤带来的后果及严重程度。,改进体外循环技术和设备,体外循环中用双心室转流、自体肺氧合。体外循环中加用肺动脉插管，用氧合血对肺动脉进行灌注。 主动脉阻断后，向右肺动脉灌注含L精氨酸、抑肽酶、乌司它丁等抗炎物质的肺保护液。使用肝素涂层的体外循环管道。用白细胞滤除技术，滤除体外循环中白细胞。体外期间使用超滤来滤除水分及炎症介质。体外期间使肺内压维持5-10cmH2O。,用药物来抑制体外的炎症反应,用糖皮质激素、乌司它丁等来降低炎症介质的释放和减轻厌战介质对肺的损伤；用乌司它丁等补体抑制剂，来封闭、阻断其在各个水平的激活可能；用可溶性肿瘤坏死因子受体结合蛋白来抑制巨噬、单核细胞激活，来防止、减轻肺损伤；用外源性肺表面活性物质，来保护肺上皮细胞，减轻肺损伤 ；补充NO前体来防止、补充肺内皮细胞受损生成；直接吸入NO气体，来缓解肺缺血再灌注造成的一系列改变。,乌司它丁保护机体重要脏器的作用,抑制体外循环时非生理作用引发的酶及炎症介质的释放；抑制体外循环时细胞因素和粒细胞弹性蛋白酶过度诱导；抑制体外循环中可溶性细胞间粘连分子ICam-1的表达；清除体外循环中产生的自由基；稳定体外循环中细胞的溶酶体膜，改善细胞的能量代谢。 减轻体外循环的第一次打击造成的血管内皮损伤 有助于减轻抵御第二次损伤的过度的炎症反应 对生物机体有保护作用，对多器官功能衰竭有预防作用,针对肺高压右心衰治疗,基本治疗 * 提高吸氧浓度改善缺氧 * 过度通气，保持PaO2在30-35mmHg，避免呼吸性酸中毒 * 纠正 代谢性酸中毒 * 加强呼吸管理，避免肺通气/血流匹配失调 * 适当地镇静、镇痛，避免过度应激导致的儿茶酚胺释放 * 保持体温在37oC,避免寒颤 特殊处理 * 维持和支持心肌收缩力 * 降低右室后负荷 * 增加右冠灌注压,针对肺高压右心衰治疗,基本治疗特殊处理 * 维持和支持心肌收缩力 儿茶酚胺类正性肌力药 双吡啶衍类磷酸二酯酶抑制剂 * 降低右室后负荷 血管扩张药 * 增加右冠灌注压 1 受体激动药：苯肾上腺素 受体双激动药： 作用 作用：去甲肾上腺素,维持和支持心肌收缩力儿茶酚胺类正性肌力药, 1 受体激动药：苯肾上腺素 1 受体激动药：非选择性 激动剂：异丙肾上腺素 选择性 激动剂： 多巴酚酊胺 受体双激动药： 作用 作用：去甲肾上腺素、间羟胺 作用 作用：去甲肾上腺素,目前常用的降低肺高压的药物,1受体阻滞剂 酚妥拉明腺苷钙离子拮抗剂磷酸二酯酶抑制剂前列环素及其类似物内皮素受体拮抗剂一氧化氮,降低肺高压的药物酚妥拉明（Phentolamine）,1.肾上腺素能受体阻滞剂；抑制钙离子内流，抑 制肌动蛋白轻链激酶（MLCP），减少肌纤维轻 链的磷酸化，引起平滑肌舒张；2.对重度肺高压、气道压又急遽升高以至不能脱离 体外循环时,直接从肺动脉用酚妥拉明，剂量从 0.1mg/min起，逐增加到0.5mg/min。用量一般不 超过2mg/min。肺高压危象时,可先给冲击量： 0.1-0.5mg/time，再给维持量；3.同时给氨茶碱和PEEP通气，预防肺通气/血流失匹配；4.有引起反射性心率增快之虑。,降低肺高压的药物磷酸二酯酶抑制剂,作用机制： 作为磷酸二酯酶抑制剂，降低cGMP水解。代表药物： 米力农 氨力农 西地那非 1、米力农/氨力农是特异性PDE III的抑制剂，具有正性肌 力，正性松弛和相对选择性扩张肺血管的作用。 2、西地那非(sidlnafil)是特异性PDE V抑制剂，除了有较 好的肺血管选择性扩张作用外，实验报道可以缓解大鼠 肺血管结构重构，重建肺动脉的作用。,降低肺高压的药物磷酸二酯酶抑制剂西地那非（Sildenafil）,口服的、活性的、选择性cGMP特异性5型磷酸二酯酶抑制剂， PDE5选择性地存在于肺动脉，比体血管丰富； 有二种途径降低肺动脉压：直接地舒张血管和抑制cGMP的降解，增加PKG的激活；其作用优于吸入一氧化氮，副作用少；降低血管内皮生长因子（EVGF）的表达，减少ERK1/ ERK2蛋白磷酸化的水平,降低肺动脉压和减轻肺血管重塑，甚至有重构肺血管复构的可能；增加一氧化氮产生所起源的鸟嘌呤磷酸盐的细胞内浓度，增强一氧化氮的作用，逆转肺动脉高压时由于一氧化氮减少引起的代谢和血管问题。,降低肺高压的药物前列环素及其类似物,作用机制： 增加细胞内cAMP的含量，激活PKA，传导血管舒张信号。 抑制血小板聚集和炎症反应。 抑制平滑肌和成纤维细胞增殖，抑制肺血管重塑。代表药物： 依前列醇 （ Epoprostenol ） 前列环素 ( PGI2 ) 伊洛前列素 （ Iloprost ） 前列腺素E1 ( PGE1 ),降低肺高压的药物前列腺素E1( PGE1 ),局部激素类血管扩张药，在肺内被15-羟基前列腺素脱氢酶 降解、灭活。半衰期短，经过一次肺循环后，代谢转化率为70-90%，小剂量仅显示肺血管扩张作用，对体循环影响不大，一般用量：10-30ng/kg/min持续输注对循环基本无影响。激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，有增强心肌收缩力的作用，用于伴肺高压的右心低心排病人最合适。经中心静脉运用后，扩张所有的肺血管，不仅增加肺内分流，同时引起的体循环血压降低，阻止了扩血管药物的继续使用。缺乏循证医学的证据，未被列入肺动脉高压治疗指南,降低肺高压的药物前列环素及其类似物,依前列醇（ Epoprostenol ） 静注：半衰期23分钟，需要持续，常用量10ug/kg/min前列环素 ( PGI2 ) 静注：半衰期23分钟，需要持续，常用量212ng/kg/min 从2ng/kg/min始，每10min增加2ng/kg/min到有不良反应。伊洛前列素（ Iloprost ） 静注：半衰期2030分钟，需要持续，从0.5ng/kg/min始， 每小时增加0.25ng/kg/min到有不良反应。 吸入：常用浓度为10ug/ml，首次吸入剂量2.5ug， 以后应根据病人的耐受情况逐步增加至5ug， 每日吸入6-9次，最多可达12次,静脉注射血管扩张药物的副作用Natale.M E 2003,体循环血管扩张致低血压冠脉灌注减少导致并加重右心 泵血功能降低通气/血流匹配失调，加重低氧血症 药物 用量 副作用 硝酸甘油 10-200g/kg/min 低血压 硝普钠 1 g/kg/min 低血压 前列环素 2-10ng/kg/min 低血压、脸红、晕厥 前列腺素E1 10-30ng/kg/min 低血压、脸红、晕厥、呕吐 腺苷 100 g/kg/min 低血压、负性肌力作用弥补静脉给药血管扩张药物副作用的方法： 采用选择性扩张肺动脉的药物， 并改变用药途径： 吸入方法代替静脉给药 双心给药：经肺动脉给药、经左心给药,吸入方法代替静脉给药选择性肺动脉扩张药物的吸入,代表药物： 伊洛前列素（ Iloprost ） 西地那非 （ Sildenafil ） 一氧化氮 NO （ Nitric Oxid ） 优越性： 1. 直接作用于靶器官肺动脉血管床 2. 避免血管扩张药物对体循环的副作用和低血压 所导致的冠脉灌注减少右心室泵血功能降低 3. 避免长期安置静脉导管的并发症 4. 避免肺通气/血流匹配失调导致的缺氧加重,围手术期吸入万他维（伊洛前列素）的装置： Optineb雾化器,吸入方法代替静脉给药一氧化氮 Nitric Oxide（N0）,1.由气道吸入，经cGMP激活相关蛋白激酶，使平滑肌松弛， 扩张通气的肺毛细血管，改善通气/血流比值、提高血氧， 并对体循环无影响；2.半衰期3-6秒， 吸入后1-2分钟即可见在外周血管阻力不变 的前提下肺血管阻力和右心收缩作功指数下降；3.常用量：5-20ppm，最佳为 70%致死亡； * 吸入后产生高铁血红蛋白的高峰时间在45.6+/-11.1分钟； * 临床运用时注意高铁血红蛋白浓度控制在 12%。 尤其对于婴幼 儿，缺乏高铁血红蛋白降解酶，更应严格控制； NO氧化生成NO2 暴露在氧气中的NO很快被氧化为NO2，并快速转化为过氧化氮化物 （OONO-）又快速地降解成细胞毒性物质：羟自由基，从而产生肺组 织的病理损害。 FiO2在0.9时，持续吸入40 ppm的NO，气道内NO2为1.2ppm FiO2在0.9时，持续吸入20 ppm的NO，气道内NO2为0.4ppm FiO2在0.9时，持续吸入10 ppm的NO，气道内NO2为0.2ppm,吸入一氧化氮毒性产物的预防,毒性产物：1高铁血红蛋白 2NO氧化生成NO2毒性产物的预防： 监测吸入NO的浓度； 使用最低有效浓度，控制在5-20ppm； 1. 高铁血红蛋白的预防：若同时使用维生素C、输血或亚镁 蓝，可使高铁血红蛋白可降到1% 2. NO2毒性的预防： * 尽量缩短NO暴露在空气中的时间； * 监测和控制NO2 的浓度，控制在 作用：去甲肾上腺素,增加右冠灌注压 1 受体激动药：苯肾上腺素 受体双激动药： 作用 作用：去甲肾上腺素,苯肾上腺素 Phenylephrine1. 每次静推50200g，也可按10500g/min静脉点滴；2. 收缩动脉：增高外周阻力，升血压，反射性的减慢心率；3. 静脉血管收缩：增加回心血量，升血压。去甲肾上腺素 Norepinepherine 1. 常用12g/min，或0.050.3g/kg/min；2. 增强心肌收缩力、强烈收缩外周血管，反射性心率减慢；3. 用于外周血管过分扩张，需要增加外周阻力时；4. 强大的当1作用，当苯肾已无效时，仍然可显示其效果。,增加右冠灌注压 1 受体激动药：苯肾上腺素 受体双激动药： 作用 作用：去甲肾上腺素,Kwak YL ：2002治疗慢性肺高压右心衰时， 对维护和支持右冠脉灌注： 去甲肾上腺素比去氧肾上腺素更有利：去甲肾上腺素的2作用，促进内源性儿茶酚胺的释放在SBP的上升幅度中去甲肾上腺素去氧肾上腺素在PAP的上升幅度中去甲肾上腺素去氧肾上腺素,传统的围手术期肺高压的治疗,经中心静脉给药 正性肌力药：多巴胺、多巴酚丁胺、 肾上腺素、米力农 血管活性药：硝酸盐类：硝酸甘油、硝普钠 1受体阻滞剂 - 雷及定 前列环素及其类似物,围手术期肺高压的治疗进展,经气道吸入治疗 吸入一氧化氮（NO） 雾化吸入（前列环素及其类似物） （硝酸盐类：硝酸甘油、硝普钠）机械辅助装置 主动脉内球囊反搏（IABP） 肺动脉内球囊反搏（IPBP） 右心辅助装置 体外膜肺氧合（ECMO）,双心房给药,鉴于肺高压时，肺组织肾上腺素能和受体失衡，以收缩占优势，调节肺血管收缩的受体增加、调节肺血管舒张的2受体减少，致使肺血管对缩血管反应增强，而对舒张血管药物反应减弱和肺血管内皮DA-1受体介导的内皮依赖性舒张减弱，选用1受体阻滞剂-雷及定，直接向肺动脉内注入 ；非特异性扩血管药物在扩张肺血管的同时也造成体循环血管扩张，此时可通过用受体激动药维持体循环压力来保持冠脉的灌注，以去甲肾上腺素更宜，它的1可保持外周血管张力、2促使内原性去甲肾上腺素释放、1活性增加心肌收缩力，甚至会导致急性肺高压的PVR降低，为避免肺动脉压的上升，可采用经左心给药。,经右房、肺动脉、左房直接给药法,肺在代谢循环中的血管活性药物方面有重要作用，大约循环中5%的肾上腺素和30%的去甲肾上腺素，在经过肺血管时被代谢、清除。体外循环后，肺血