抗MRSA药物在重症感染中的定位

抗MRSA药物在重症感染中的不同定位和优势,主要内容,ICU重症患者G+感染的病原学特点,1,治疗重症G感染的主要抗菌药物特点,2,各种MRSA药物在重症G+感染的各自治疗优势,3,ICU中G+菌感染发生率,从全球75个国家，1265所医院的ICU中收集13796名患者进行分析。其中，51.4%的患者存在感染，有阳性结果的细菌培养鉴定中，46.8%为革兰氏阳性菌。,JAMA.2009;302(21):2323-2329,ICU中G+菌感染菌主要以MSSA和MRSA为主,JAMA.2009;302(21):2323-2329,从全球1265所ICU中收集13796名患者进行分析。其中，2315名患者血培养鉴定出革兰氏阳性菌，其中金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林金葡菌占很大比例,阳性培养结果中各类型G+菌所占比例,ICU血流感染致病菌(MRSA/ MRCNS)耐药严重,ICU血流感染中MRSA和MRCNS检出率高1，并且致病菌耐药率显著高于非ICU患者2,ICU血流感染致病菌耐药率显著高于非ICU2,1.江玲芝,等.中国现代医生.2013;51(23):85-90.2. Wisplinghoff H,et al Clin Infect Dis.2004;39(3):309-17.,于1995-2002年对美国49家医院24179例院内BSI患者进行为期7.5年的全国范围同时监测研究，分析院内BSI的流行病学及微生物学;*:耐甲氧西林;#:耐万古霉素;:P0.05; :P0.01,*,#,*,检出率%,N=19,N=253,ICU血流感染中MRSA和MRCNS的检出率,MRCNS:耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌;MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;回顾性分析2010-2012 年我院 ICU18831份临床血流感染患者血培养标本，探讨ICU 内血流感染的病原菌分布及耐药性情况，为临床合理选用抗生素提供依据,耐药菌的比例%,我国最新研究：ICU中CRBSI主要以G菌为主,Tao F,et al.Med Sci Monit. 2015 Feb 19;21：550-6.,主要内容,ICU重症患者G+感染的病原学特点,1,治疗重症G感染的主要抗菌药物特点,2,各种MRSA药物在重症G+感染的各自治疗优势,3,美国FDA目前批准用于治疗MRSA的抗菌药物的主要特点,Rodvold KA et al. Clin Infect Dis 2014; 58(S1):S207.,治疗金葡菌感染的常见抗菌药物的主要特点,抗耐药的G+药物比较,10,10,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11.Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 16.Friederike 2010; 17.Steenbergen 2005 ; 18.N.D.Ritchie 2010,Anti-MRSA Drug Tissue Penetration (%),治疗不同类型的金葡菌感染的常见抗菌药物,11,- do not use + use only as alternative + good drug for this indication + very good drug for this indication,Minerva Anestesiol 2011；77：821-827,2011 年美国IDSA MRSA 根据这些药物的不同特点进行的在不同部位感染的推荐,* 包括了推荐强度和证据等级,1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Jan 4 Epub ahead of print,IDSA MRSA并没有推荐替加环素用于MRSA感染，包括其适应症在内的复杂性皮肤感染，原因是在三期临床当中替加环素显示了比对照组更高的死亡率,2015英国ICED指南-植入式心脏电子设备感染的经验性抗菌治疗,ICED-LI:植入式心脏电子设备导线感染；ICED-LE:植入式心脏电子设备相关的自身或人工瓣膜性心内膜炎,a:如肾功能受损，所有剂量均需审查，见英国国家处方集(BNF)的药物相互作用和注意事项；b:根据当地的协议调整万古霉素剂量，糖肽不耐受的或担心肾毒性时使用达托霉素；c:旨在用于前期剂量水平1mg/L和给药后水平3-5mg/L,美罗培南替代庆大霉素,Sandoe JA,et al.J Antimicrob Chemother.2015 Feb;70(2):325-359.,临床中抗耐药阳性菌的主流药物为：万古霉素，替考拉宁，达托霉素，利奈唑胺； 替加环素虽然对于MRSA有抗菌作用，但是由于其血药浓度低，而且三期临床显示其死亡率高于对照组，临床并不推荐替加环素作为治疗MRSA感染的主流药物。VRE在中国目前还处于低的水平但是已经有增高趋势，目前治疗VRE的主要药物为达托霉素及利奈唑胺针对不同药物的血药浓度及组织分布特点，各种指南及综述对于上述几种药物有类似的定位：糖肽类（以万古霉素为主）为治疗MRSA的标准治疗药物，可用于各种类型部位感染；利奈唑胺由于在肺组织浓度高在治疗MRSA肺炎显示其优于万古霉素的优势；达托霉素由于快速杀菌且血浓度高，对于治疗MRSA血流感染/心内膜炎及其并发感染具有快速控制感染的特点。,小结,主要内容,ICU重症患者G+感染的病原学特点,1,治疗重症G感染的主要抗菌药物特点,2,各种MRSA药物在重症G+感染的各自治疗优势,3,万古霉素 MRSA 标准治疗抗菌药物由于万古霉素MIC在变化,治疗时关注其血药浓度,尤其对于严重的MRSA感染,Time After Drug AdministrationHours,万古霉素在不同剂量及途径给药后药-时曲线,Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):925,万古霉素PK/PD靶值AUC24h/MIC：400,治疗金黄色葡萄球菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，为了增加感染灶内药物浓度，提高治疗有效性，建议将其谷浓度维持在1520mg/L，如致病菌MIC1mg/L，目前剂量达到了多数病人的AUC24h/MIC400当万古霉素MIC2mg/L时，常规剂量不能达到AUC24h/MIC400，应选用其他抗菌药物 万古霉素谷浓度10mg/L时发生肾毒性的危险增加，对大剂量给药（目标是将谷浓度维持在1520mg/L的范围）的病人，或者具有发生肾毒性高危因素的病人，如同时使用其它肾毒性药物，进行TDM,证据水平=III，建议等级=B,万古霉素TDM推荐指南,万古霉素的治疗指南总结 Recommended by IDSA, ASHSP, SIDP,负荷剂量2530 mg/kg有效的谷浓度 (在给第4剂药之前抽血测定) 谷浓度要10 g/mL，否则容易诱发hVISA/VISA的产生对于复杂性感染(如血流感染、心内膜炎、骨髓炎、骨关节感染、HAP/VAP、CNS)谷浓度应大于15-20 g/mL AUC/MIC of 400 (谷浓度15-20 g/mL) MIC 1 mg/L: 1520 mg/kg every 812 h (1.5 g q12h)MIC 2 mg/L: 不可能达标！需使用其他药物Individual doses 1 g, extended infusion period (1.52 h),Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 2009;49:325-7.,Liu C et al. Clin Infect Dis 2011;138.,1。Kullar R, Davis SL, Levine DP, et al. Impact of vancomycin exposure on outcomes in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: support for consensus guidelines suggested targets. Clin Infect Dis 2011; 52: 975-981,1Moise-Broder Clin Pharmacok 2004;43:925-42; 2Jeffres Chest 2006; 130:947-55 2Charles P CID 2004;38:448-51; 3Jeffres M Chest 2006; 4Hidayat L Arch Intern Med 2006;166:2138-44; Lodise AAC 2008;52:3315-20; Maor JID 2009;199:619-24,P12h,支持1日1次给药 对数生长期杀菌效果比静止期好，静止期比其他抗菌药，杀菌率有显著性升高,Clinical Microbiology Newsletter:Vol. 24, No. 5; March 1,2002,达托霉素体外药效学-快速杀菌活性,达托霉素对于MRSA腹腔感染的粒缺老鼠的快速杀菌作用,Mortin LI, LI T, Van Praagh ADG, Zhang S, Zhang X-X, Alder JD. Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus peritonitis in mice as measured with bioluminescent bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.,达托霉素,万古霉素,利奈唑胺PO,生理盐水,34,Vancomycin,Control,Ceftriaxone,Daptomycin,The American Journal of Surgery 192 (2006) 344354,Day1,Day2,Day4,达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用,达托霉素可有效对抗生物被膜,Raad, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:16561660,Dapto, 达托霉素; Lzd,利奈唑胺; Vanco,万古霉素; Tige, 替加环素; Mino,米诺环素; Rifam,利福平,不同抗生素使用24h后对生物被膜下的MRSA的作用效果,在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较,在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线,达托霉素不会造成细菌崩解，可以减少炎性反应,达托霉素不会造成细菌崩解，可以减少因细菌死亡溶解而释放细菌毒素入血所引起的毒性反应,达托霉素不会造成MRSA死亡后崩解1,1.Wale LJ,et al. J Med Microbiol. 1989 Sep;30(1):45-9.2. English BK,et al. Antimicrob Agents Chemother.2006 Jun;50(6):2225-7.,1：研究达托霉素对从既往研究中随机选取的2株金黄色葡萄球菌和1株肠球菌的体外活性及杀菌时细菌形态的改变,达托霉素对于MRSA炎症因子释放量显著低于万古霉素2,37,给药剂量：0.5 12mg/kg线性PK具浓度依赖性，PK符合二室模型,连续3天达到稳态，6mg/kg,Cmin_ss:9mg/L 半衰期约为 8.91.3 h, 日1次给药约80% 经肾脏清除，CLt:79mL/h/kg；CLr:47mL/h/kg血浆蛋白结合率是可逆的,约为91.7%Vd = 0.1040.013 L/kg, 提示药物主要分布于血流和间隙液，优先分布于血流丰富的脏器,Drugs 2007; 67 (10): 1483-1512,达托霉素PK特点,【用法用量】1、用法 给药持续时间：本品静脉注射时，注射持续时间应为2分钟；静脉滴注时，滴注持续时间应为30分钟。请详见说明书。2、剂量（1）复杂性皮肤及软组织感染：按4 mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中，每24小时静脉给药一次，共714天。（2）金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染（菌血症），以及伴发的右侧感染性心内膜炎：按6 mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中，每24小时静脉给药一次，疗程为26周。使用本品超过28天的安全数据有限。在国外完成的III期临床试验中，共有14名患者接受了超过28天的本品治疗。其它请详见说明书。,达托霉素简明处方信息,达托霉素给药方案的优化,AUC24为24小时内曲线下面积,MRSA的MIC90为0.5ug/ml,CUBICIN (daptomycin for injection) for Intravenous Use Initial U.S. Approval:2003Wenisch JM. J Antimicrob Chemother.2012 Apr; 67(4):977-83,肾功能不全患者也可使用达托霉素,成年患者的推荐剂量,注：a.如可能，应在血液透析日完成血液透析后再给予本品,一项在ICU 接受CVVHDF患者的研究：6mg/kg 每24h给药峰浓度和谷浓度均逐渐增高，有药物聚集的风险。8mg/kg每48h给药，峰浓度和谷浓度稳定,对骨骼肌细胞膜的扰动引起，具体机制未明确对心肌和平滑肌无毒性特点-停药后可逆-停药后3 天内症状缓解或消失-CPK一般在10天后回落到正常值水平 对CPK 水平升高的患者-CPK 1000 U/L (5ULN) 且有肌肉症状的患者应终止治疗-CPK 升高10ULND的患者应终止治疗， 不论其是否有症状,达托霉素的骨骼肌效应,达托霉素的治疗金黄色葡萄球菌感染疗效不亚于2个标准治疗，且对MRSA和MSSA疗效一致1,44.6,44.4,临床有效率 (%)a,0,10,20,30,40,50,60,70,MRSA,MSSA,达托霉素,MRSA=methicillin-resistant S. aureus; MSSA=methicillin-susceptible S. aureus; ITT=intent to treat; CI=confidence interval.aSuccess rates for pathogen-specific therapy at 6-wk Test of Cure in MRSA and MSSA patients (ITT population); bMean vancomycin trough was 14.1 g/mL.1. Data on file. Cubist Pharmaceuticals, Inc.; Lexington, MA.,20/45,33/74,32.6,Difference in Success Rates (95% CI):11.8% (8.3, 32.1),14/43,万古霉素b+ 庆大霉素,46.7,Difference in Success Rates (95% CI):2.1% (19.0, 14.9),28/60,半合成青霉素+ 庆大霉素,42,治疗血液肿瘤病人CR-BSI，达托霉素更快更强,P=0.04,P 0.01,P=0.003,回顾性比较达托霉素 6 mg/kg （38例）与万古霉素组（40例）治疗 肿瘤病人的革兰阳性导管相关性血流感染，达托霉素组48小时的症状缓解比例、细菌学清除及临床反应显著高于万古霉素组,A.-M. Chaftari et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 182186,患者百分比,症状缓解时间（天）,达托霉素组 （n=38),万古霉素组 （n=40),欧洲注册研究显示达托霉素治疗IE成功率高,欧洲注册研究显示达托霉素治疗IE成功率高,未进行手术的左侧或右侧IE(n=196),总计(n=378),右侧IE(n=92),左侧IE(n=286),手术后左侧或右侧IE(n=174),患者比例%,2006年-2010年间的欧洲注册研究，对3621名IE患者进行回顾性分析，其中378名接受达托霉素治疗，研究目的评估达托霉素对心内膜炎患者的疗效,Dohmen PM,et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68:936942.,45,The American Journal of Me